鼻腔刷检或可提前检测痴呆症
嗅觉丧失是阿尔茨海默病最早已知的预警信号之一。如今，新研究表明，导致嗅觉丧失的组织可能蕴含更关键的价值：在症状出现前提供疾病生物学窗口。
杜克大学研究人员发现，对鼻腔顶部嗅裂区域——一处负责气味感知的小片组织——进行微创刷检，可捕捉到与阿尔茨海默病患者脑脊液中高度相似的免疫和神经变化。更重要的是，这些变化甚至出现在尚无记忆或认知障碍的人群中，其脑脊液却已携带疾病早期化学特征。这意味着鼻腔组织可能为阿尔茨海默病最早期阶段提供全新观测窗口。
"最终，这些发现将嗅上皮取样定位为研究阿尔茨海默病可治疗最早期病理生物学的实用策略，"作者在发表于《自然通讯》的论文中指出。
鼻腔组织与阿尔茨海默病的关联
理解鼻腔重要性需了解解剖学：位于上鼻腔的嗅上皮富含特化神经元，可直接向大脑传递气味信号。这些神经元连接至内嗅皮层——关键的记忆处理区域，也是阿尔茨海默病最早受损的脑区之一。包围脑与脊髓的脑脊液通过邻近淋巴通路引流，该通路经过嗅裂区域，这意味着鼻腔组织的免疫细胞持续暴露于大脑自身的生化信号中。
既往研究已证实，嗅觉神经元会累积与脑部相同的淀粉样斑块和tau蛋白缠结。而此次研究首次运用高灵敏度单细胞测序技术，对不同病程阶段活体患者的该组织进行分析。
22名受试者与22万细胞的突破
杜克大学研究团队招募了22名参与者，分为三组：6名健康对照者；7名临床确诊阿尔茨海默病患者（含异常生物标志物及认知障碍）；9名前临床期患者（认知正常但脑脊液已显示预示疾病发展的蛋白失衡）。
每位参与者在清醒状态下接受无麻醉操作：在细鼻内窥镜引导下，微型刷子轻柔旋转采集嗅裂表层细胞。通过单细胞RNA测序技术分析这些细胞，研究人员共记录220,509个细胞，涵盖T细胞、巨噬细胞、树突细胞及嗅觉感觉神经元。由于部分活检未能成功收集神经元，神经元分析仅基于18名受试者。
症状前的免疫预警信号
在前临床组中，嗅觉组织已呈现与阿尔茨海默病患者脑脊液研究报道高度相似的免疫激活模式，这是本研究最显著发现。
驱动炎症反应的CD8 T细胞在前临床患者中显著激活：13.4%的记忆CD8 T细胞显示激活标志物，而对照组仅为4.1%。通过流式细胞术（依据细胞表面蛋白识别细胞类型）的独立验证确认了这一结果。在前临床组和临床组中，类似小胶质细胞（大脑自身免疫哨兵）的免疫细胞也表现出增强的炎症活性。
嗅觉感觉神经元显示与炎症、脑细胞脂肪代谢及应激反应相关基因的活性改变。例如：AKR1B1基因在两组患者中均升高，该基因编码的酶已被证实与淀粉样蛋白堆积触发的小胶质细胞激活相关；而CERT1基因活性在两组中均降低，该基因参与的细胞过程紊乱与阿尔茨海默病模型中的淀粉样蛋白堆积及神经炎症相关。
鼻腔刷检能否用于早期诊断？
当研究人员测试活检基因活性模式能否区分患者与健康对照者时，结果令人鼓舞。结合免疫与神经基因模式的综合评分达到曲线下面积0.81（完美值为1.0，随机水平为0.5），该评分与脑脊液淀粉样蛋白比率显著相关，但与认知测试分数或tau蛋白水平无关——这与早于认知衰退的变化特征一致。
近年来基于血液的阿尔茨海默病检测（包括近期获FDA批准的血浆检测）已取得显著进展，主要反映疾病相关的蛋白变化。而作为与大脑直接神经连接的组织，嗅上皮可能揭示早于或伴随蛋白变化的早期免疫与细胞改变。
"内窥镜引导的嗅裂刷检可为活体人类提供可行且可重复的神经上皮取样方式，适用于疾病任何阶段，"作者指出。
受限于22名参与者的样本量，当前研究仅为概念验证，尚未达到诊断应用水平。在该方法进入临床实践前，还需开展更大规模前瞻性研究：将鼻腔活检与脑脊液样本、脑成像及长期随访相结合。鼻腔组织变化究竟是早期脑病的下游结果、独立并行过程，或二者兼有，仍有待阐明。
一种可能在诊断前静默进展十年的疾病，其早期预警新站点或许就隐藏在专科医生办公室中——通过简短、微创的刷检式操作即可触及。
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