科学家首次可视化了一种关键感觉蛋白如何同时检测低温和薄荷醇等清凉化合物。
踏入冷空气或品尝薄荷，会触发体内一种专门的传感器，向大脑发出“冷”的信号。研究人员现已获得首批高分辨率图像，展示了这一传感器的工作方式，揭示了它如何对低温和薄荷中的清凉化合物薄荷醇做出反应。该发现近日在旧金山召开的第七十届生物物理学会年会上公布。
研究聚焦于TRPM8，一种检测凉爽条件的蛋白质通道。“把TRPM8想象成你体内的微观温度计，”杜克大学Seok‑Yong Lee实验室的博士后研究员Hyuk‑Joon Lee说，“它是告诉大脑‘冷了’的主要传感器。我们早就知道这个现象，但不知道它是如何实现的。现在我们能看到了。”
TRPM8位于皮肤、口腔和眼部的感觉神经细胞膜上。当温度降至约8°C至28°C（46°F至82°F）时，通道打开，让带电粒子（即离子）进入细胞。这些离子的移动产生电信号，传至大脑后被解读为清凉感。同样的通路也解释了为什么薄荷醇、桉树油等物质即使温度不变也能产生凉爽的感觉。
“薄荷醇就像一个小把戏，”Lee解释道，“它附着在通道的特定部位，触发它打开，就像低温一样。所以尽管薄荷醇并没有真正冷却任何东西，你的身体却会收到和接触冰一样的信号。”
可视化通道在行动
为了解TRPM8在激活过程中如何改变形状，研究团队使用了冷冻电镜——一种用电子束对速冻蛋白质进行成像的方法。这种方法使他们能够捕捉到通道从关闭到开放的一系列结构状态。
他们的分析表明，冷和薄荷醇通过重叠但不同的内部通路激活TRPM8。冷暴露主要改变通道的孔区——也就是通道打开让离子通过的部分。薄荷醇则结合在蛋白质的另一个位点，触发结构变化，这些变化通过分子传播，直到孔区打开。
利用冷冻电镜（一种用电子束对速冻蛋白质进行成像的技术），研究人员捕捉到冷感通道TRPM8在从关闭到开放转变过程中的多个构象快照。图片来源：Hyuk‑Joon Lee
“当冷与薄荷醇结合时，反应会协同增强，”Lee说，“我们利用这种组合捕捉到了通道的开放状态——这是单独用冷刺激从未实现过的。”
医学意义与“冷点”
了解TRPM8的工作原理可能具有重要的临床意义。该通道的问题与慢性疼痛、偏头痛、干眼症和某些癌症有关。一种靶向TRPM8的药物acoltremon是FDA批准的治疗干眼症的眼药水。作为薄荷醇类似物，它能激活冷却通路，促进泪液分泌并缓解刺激。
科学家还识别出一个他们称之为“冷点”的区域，这是蛋白质中一个在温度感知中起核心作用的特定区域。这个区域似乎有助于通道在长时间暴露于寒冷时保持反应性，防止其脱敏。
“以前，我们不清楚冷刺激如何在结构层面激活该通道，”Lee说，“现在我们可以看到冷引发了孔区特定的结构变化。这为我们开发针对该通路的新疗法奠定了基础。”
通过揭示温度变化和清凉化学物质如何汇聚于同一个分子传感器，这项研究首次提供了人体如何检测凉爽感的详细结构解释。该结果解答了感觉生物学中一个长期存在的谜团，并可能指导开发更精确的靶向疗法。
会议：第七十届生物物理学会年会
TRPM8冷感通道的新结构图像揭示了温度和薄荷醇类化合物如何通过不同机制激活同一通路。这些发现阐明了从慢性疼痛到干眼症等多种疾病的机理，并提出了微调这一冷却传感器以获得治疗效果的新方法。图片来源：Shutterstock
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