加州大学戴维斯分校医学院的研究人员揭示了肠道菌群失衡如何通过增加某些肠道细菌的代谢副产物，从而驱动一个恶性循环，加重小鼠的慢性肾脏病（CKD）。科学家们发现了一种可能打破这一破坏性循环的实验性药物。该研究结果发表在《科学》杂志上。
研究团队表明，肾脏功能受损会增加结肠中的硝酸盐水平。硝酸盐会促进大肠杆菌产生吲哚——一种有机化合物，它会转化为有害的废物硫酸吲哚酚，进一步损害肾脏。阻断肠道中一种酶——诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，就能阻止这一破坏性循环。
“此前的研究已表明，慢性肾脏病与粪便中肠杆菌科细菌的丰度增加有关，”该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系项目科学家李智妍（Jee-Yon Lee）说。肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，包括无害和致病物种。
“这项研究将宿主来源的硝酸盐确定为一种开关，它能将大肠杆菌等常见肠道细菌转变为能够加速慢性肾脏病的吲哚生产者，”李智妍说。
慢性肾脏病影响约七分之一的美国成年人
慢性肾脏病是一种肾功能逐渐丧失的疾病，影响约七分之一的美国成年人，估计有3550万美国人。约三分之一的糖尿病患者和五分之一的高血压患者患有肾脏疾病。全球范围内，2023年估计约有7.88亿人患有CKD。
对于肾衰竭患者，血液透析是一种挽救生命的程序，可以清除血液中的废物和多余液体。但硫酸吲哚酚无法通过透析清除，因为它与血液中的常见蛋白质——血清白蛋白结合。较高的血清硫酸吲哚酚水平与更严重的慢性肾脏病相关。
“通过识别慢性肾脏病期间肠杆菌科数量增加的驱动因素，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究将iNOS确定为干预策略的潜在靶点，”医学微生物学与免疫学系杰出教授、论文高级作者安德烈亚斯·鲍姆勒（Andreas Bäumler）说。
方法与可能的治疗
研究人员在小鼠中测试了特定的大肠杆菌菌株。他们还测试了来自CKD患者和非CKD患者的粪便样本。在小鼠中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠黏液层中Nos2（负责产生iNOS的基因）的转录增加。
- iNOS增加导致一氧化氮增加，一氧化氮与氧自由基反应生成硝酸盐。
- 硝酸盐水平升高促进了大肠杆菌的生长，导致肾毒素硫酸吲哚酚的产量增加，形成了破坏性的反馈循环。
除了小鼠的发现，研究人员还发现，来自CKD患者的粪便样本显示出与小鼠相同的效应。尽管肾病患者粪便样本中的大肠杆菌水平较高，但与健康对照组相比，只有在添加硝酸盐时，吲哚产量才会增加。
为了确定降低iNOS水平是否能改善小鼠的预后，研究人员测试了氨基胍——一种已知能抑制iNOS的实验性药物。给予氨基胍的小鼠表现出结肠黏液硝酸盐降低、硫酸吲哚酚水平下降以及肾脏预后改善。
局限性与下一步研究
尽管这些结果在寻找减少硫酸吲哚酚的机制以及可能改善肾脏疾病进展方面很有前景，但研究人员指出了几个局限性。
尽管人类肠道细菌与小鼠中硝酸盐依赖的吲哚激增相似，但仍需要更多研究来确认在人类中的结果。还需要进行临床试验，以测试iNOS抑制剂或其他激动剂或抑制剂是否能安全地降低CKD患者的硫酸吲哚酚水平并改善预后。
最后，他们指出肠道生态系统是复杂的。大肠杆菌并非唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐途径可能带来未知的代价。
“这项研究表明，改变肠道环境——而不仅仅是微生物本身——可以对疾病进展产生深远影响，”鲍姆勒说。“靶向塑造微生物代谢的宿主途径可能代表了一种干预慢性肾脏病的新方法。”
出版详情：Jee-Yon Lee 等，宿主来源的硝酸盐为大肠杆菌的吲哚生产提供燃料，驱动慢性肾脏病进展，《科学》（2026）。DOI: 10.1126/science.ady5217
期刊信息：《科学》
由加州大学戴维斯分校提供
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