欢迎收看《影响力因子》，每周为您提供一项新的医学研究评论。我是来自耶鲁医学院的F. Perry Wilson医学博士。
今年4月，美国疾病控制与预防中心(CDC)取消了原定在其旗舰刊物《发病率与死亡率周报》(MMWR)上发表的一项研究。
这项研究评估了2025-2026年冬季季节新冠疫苗的有效性，已经通过了CDC内部科学审查流程和内部编辑控制。它原定于3月19日发表在MMWR上。但在发表前，CDC在代理主任Jay Bhattacharya的指示下撤回了该出版物。
官方理由是？所使用的方法不足以评估疫苗有效性。Bhattacharya博士表示，随机对照试验是评估疫苗是否有效的首选科学机制，而这里使用的测试阴性设计是不合适的。
反对声音迅速出现。包括我在内的人指出，测试阴性设计一直是CDC在初始随机试验数据获得FDA批准后评估疫苗的标准做法。事实上，一个月前，一项使用完全相同方法的流感疫苗有效性研究发表在MMWR上。CDC内部人士表示，主任在研究通过内部科学和编辑审查后撤回研究是"史无前例"的。政治色彩明显，即使没有明确表达。
但科学，就像生活本身一样，总能找到出路。本周，这项研究发表了，尽管不是在CDC的期刊上。
这篇有争议的论文《使用测试阴性设计估计2025-2026年成人新冠疫苗的中期有效性》发表在《JAMA网络开放》(JAMA Network Open)上，正如标题所示，这是一项测试阴性病例对照研究，考察了今年冬季更新版新冠疫苗的有效性。
在我们讨论结果之前，先谈谈这种特殊设计。给Bhattacharya博士一个合理的假设，"我们一直这么做的"并不是坚持一种方法而非另一种方法的充分理由。
首先，让我说明我同意CDC主任的观点，随机对照试验是评估人群中干预措施有效性的黄金标准。但问题是：有很多时候和地方，随机试验是不可行的。你不能随机分配人们吸烟与不吸烟，以获得对吸烟导致癌症风险的真正无偏估计，因为这种研究设计在伦理上是不可接受的。
同样，医学伦理长期以来的一个原则是，在研究背景下不能拒绝有效的治疗。一旦初始随机试验证明了疫苗的有效性，随后的研究在伦理上就不能再随机分配到安慰剂组。
更实际地说，随机试验需要大量时间和金钱。我自己已经进行了相当多的这类试验。新冠疫苗——以及流感疫苗，顺便说一下——仍需要根据流行毒株进行调整，这发生在一个非常紧张的季节性周期内。当你从正式的随机对照试验中得到结果时，即使有伦理方法可以做到，你可能已经进入下一个季节、下一个变种和下一个疫苗靶点。
所以，是的，说"随机对照试验很棒"是正确的。但不切实际。那么，我们还有其他选择吗？
我认为次优的选择是全国性队列研究。记录每一个接种新冠疫苗的人和每一个不接种的人，并跟踪他们的重要结果，如住院和死亡，或者如果你想进行经济影响分析，可以跟踪缺勤天数。当然，你需要调整那些倾向于接种疫苗的因素，但这在所有观察性设计中都是真实的，而且我已经指出，随机对照试验实际上并不在考虑范围内。
这种方法需要全国统一的电子健康记录系统，而美国恰恰没有。然而，其他国家确实有，并给出了相当公平的疫苗有效性估计。例如，北欧国家——丹麦、芬兰、挪威和瑞典——维护着全国性的登记系统，将疫苗接种记录与整个人口的健康结果联系起来。2023年《英国医学杂志》(BMJ)的一项研究正是利用这一基础设施跟踪了250多万50岁以上的成年人，发现作为第四剂接种的二价新冠加强针，在随后的3个月内，与仅接种早期三剂系列的人相比，将新冠相关住院率降低了约68%，新冠相关死亡率降低了约70%。
在美国，我们需要利用现有资源——一个医疗保健系统碎片化、获取不普遍且与各种社会经济因素相关的国家。
于是引入了测试阴性病例对照设计。
我们确定一组新冠检测呈阳性的人。这些是我们的病例。为确保他们确实生病而不仅仅是随机筛查，我们将此限制在急诊中心或急诊室接受检测的个体。其中一些人接种了新冠疫苗，一些没有。
在这项分析中（数据来自VISION网络，包括七个州的179家医院），5%的寻求医疗护理且新冠检测呈阳性的人接种了新冠疫苗。
很好，但这个数字毫无意义，除非我们知道基础疫苗接种率。这应该是直观的，但假设99%的人口接种了疫苗，但只有5%的感染新冠的人接种了疫苗——你会有相当强烈的推断，疫苗具有保护作用。这实际上有点像麻疹爆发统计数据的样子，但正如你所知，新冠疫苗接种远未普及。
那么，你从哪里获得这个基准数字呢？没有新冠的人群中的疫苗接种率是多少？你可以查看一般人群，但正如我所指出的，由于缺乏普遍获取和普遍健康记录，确定这个数字很困难。此外，你会得到一些人比其他人更可能寻求医疗保健的偏差，这也可能与寻求疫苗接种相关。
在测试阴性病例对照设计中，对照组也是在急诊室或急诊中心寻求医疗护理的人。这使得他们与我们的病例在某种程度上更加相似，因为我们至少知道，如果他们生病了，他们知道如何前往急诊室并愿意这样做。
他们接受了新冠检测，结果呈阴性。在这个群体中，疫苗接种率为12%。
因此，新冠患者中的疫苗接种率为5%，而没有新冠的人群中为12%。这表明疫苗在预防至少会导致急诊或急诊中心就诊的约50%的新冠病例方面是有效的。你可以对住院人群进行类似的分析。6%的因新冠住院的人接种了疫苗，而因其他原因住院的人中这一比例为12%。这给出了针对急诊或急诊室就诊的疫苗有效性估计为50%，针对住院的有效性为55%。
当然，这并不完美。我敢肯定你已经在考虑这里的重要混杂因素。例如，也许接种疫苗的人更有可能参与其他降低新冠感染风险的行为。这可能使疫苗看起来更好。或者，也许接种疫苗的人对新冠"更"易感；他们年龄更大或更脆弱，或者是医护人员等。这将使疫苗功效人为地降低。
研究人员使用多变量调整来尝试解释这一点，但坦率地说，他们的数据有限。他们考虑了年龄、性别、种族、民族、日历日和地区。最终，调整后的结果与未调整的结果非常相似。
这是完美的设计吗？不。但老实说，这可能是我们在现有数据下能做的最好的。如果我可以的话，我想问CDC主任的只是，"你的替代方案是什么？没有这些数据会不会更好？只是假设疫苗按预期工作？"
据我所知，Bhattacharya博士从未解释过为什么他批评这种设计选择仅针对这种疫苗，而不针对其他疫苗。
为了保持思想诚实，我将在这里帮助他。我认为有一个原因，期望测试阴性设计在新冠疫苗接种方面与流感疫苗接种相比工作方式略有不同。
一段时间以来，每个进入急诊或急诊中心的人都会接受新冠检测，无论就诊原因。在这种范式下，使用"检测阳性"作为患者实际上是因为新冠而非其他原因寻求医疗护理的指标可能是有问题的；一个检测呈阳性但实际上是因为骨折就诊的人是偶然病例，而不是因为新冠寻求医疗护理的人。重要的是，该研究防止了这一点：病例和对照组都必须根据诊断代码有类似新冠的疾病（某种呼吸道疾病），而不仅仅是阳性或阴性拭子。尽管如此，普遍检测与有针对性的检测是不同的。
我认为这不是一个大问题。如今，普遍进行新冠检测的情况已经不常见了，类似新冠疾病的这一要求做了很多工作。但值得记住。
真相是，美国卫生与公众服务部(HHS)现任许多掌权者，包括CDC主任，都是通过在社交媒体上成为医学异见者而崭露头角的。他们并不愚蠢——远非如此。他们和我有非常相似的技能：评估医学研究并指出其优缺点。然而，我们的不同之处在于，我认识到所有医学研究都有缺点，即使是黄金标准的随机试验。很容易强调一个局限性并说它使整个研究无效，特别是当研究结论与你的世界观或先入之见相悖时。但如果我们的标准是完美，我们将永远不会取得进展。
这就是被审查的研究。事实证明，这是一项完全常规的工作，遵循了一条虽然不完美但已被广泛使用的方法论。它有缺陷。在我看来，这些缺陷并非致命。对于那些认为它们是的人来说，我只想要求你们不仅要批评研究设计，还要提供一个真实、可行、负担得起的替代方案，让我们能够了解疫苗计划是否继续有效。
F. Perry Wilson医学博士，医学科学硕士，是医学和公共卫生副教授，以及耶鲁临床和转化研究加速器主任。他的科学传播工作可以在《赫芬顿邮报》、NPR和Medscape上找到。他在Twitter上的账号是@fperrywilson，他的书《医学如何工作以及何时失效》现已上市。
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