Chai Discovery团队推出了一款名为Chai-2的多模态生成式AI平台，该平台能够进行零样本抗体和蛋白质结合剂的设计。与以往依赖于高通量筛选的方法不同，Chai-2可以在单个24孔板实验设置中可靠地设计出功能性结合剂，性能较现有最先进方法提升超过100倍。
Chai-2在52个新靶标上进行了测试，这些靶标均未在蛋白质数据库（PDB）中有已知的抗体或纳米抗体结合剂记录。尽管如此，该系统仍实现了16%的实验命中率，并在计算设计到湿实验室验证的两周周期内为50%的测试靶标发现了结合剂。这一表现标志着分子工程从概率性筛选向确定性生成的重大转变。
实验规模的AI驱动从头设计
Chai-2整合了一个全原子生成设计模块以及一个折叠模型，后者预测抗体-抗原复合物结构的准确性是其前代Chai-1的两倍。该系统在零样本环境下运行，无需先前的结合剂即可生成单链可变片段（scFvs）和VHHs等抗体形式的序列。
Chai-2的关键特性包括：
- 无需针对特定靶标的调整
- 能够通过表位级约束提示设计
- 生成具有治疗相关格式的抗体（如迷你蛋白、scFvs、VHHs）
- 支持跨物种反应性设计（例如人源和食蟹猴）
这种方法允许研究人员为每个靶标设计不超过20种抗体或纳米抗体，并完全绕过高通量筛选的需求。
跨多样化蛋白靶标的基准测试
在严格的实验室验证中，Chai-2被应用于与已知抗体无序列或结构相似性的靶标。设计的分子通过生物层干涉技术（BLI）进行合成和结合测试。结果显示：
- 所有格式平均命中率为15.5%
- VHHs的命中率为20.0%，scFvs为13.7%
- 在52个靶标中成功发现26个结合剂
值得注意的是，Chai-2对诸如TNFα等历史难题靶标也产生了命中结果，而该靶标此前被认为难以通过计算机设计攻克。许多结合剂表现出皮摩尔至低纳摩尔范围的解离常数（KDs），表明其具备高亲和力相互作用。
新颖性、多样性和特异性
Chai-2的输出在结构和序列上与已知抗体截然不同。结构分析显示：
- 没有任何生成的设计与任何已知结构的RMSD小于2Å
- 所有互补决定区（CDR）序列与最接近的已知抗体的编辑距离大于10
- 每个靶标的结合剂分为多个结构簇，表明构象多样性
进一步评估证实了低脱靶结合和与临床抗体（如曲妥珠单抗和依奇珠单抗）相当的多反应性特征。
设计灵活性和定制化
除了通用型结合剂生成外，Chai-2还展示了以下能力：
- 针对单一蛋白质上的多个表位
- 生成不同抗体格式（如scFv、VHH）的结合剂
- 通过单一提示生成跨物种反应性抗体
在一项跨反应性案例研究中，由Chai-2设计的抗体对人类和食蟹猴版本的蛋白质均表现出纳摩尔级别的KDs，证明了其在临床前研究和治疗开发中的实用性。
对药物发现的影响
Chai-2有效地将传统生物制品发现时间线从数月压缩至数周，并在一轮实验中交付经验证的先导分子。其高成功率、设计新颖性和模块化提示的结合标志着治疗发现工作流程的范式转变。
该框架不仅可以扩展到抗体之外，还可用于迷你蛋白、大环化合物、酶，甚至潜在的小分子，为计算优先设计范式铺平道路。未来方向包括扩展至双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs），并探索生物物理性质优化（如粘度、聚集性）。
随着分子设计领域中人工智能技术的成熟，Chai-2为现实世界药物发现场景中生成模型所能取得的成果设定了新标杆。
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