在提升靶向癌症治疗的重要一步中，来自日本的研究人员开发了一种新型纳米载体系统，能够将治疗性抗体直接递送到癌细胞内的目标抗原。通过使用金属 - 多酚网络，该系统可以逃离内体，实现抗体的细胞内靶向，从而抑制肿瘤生长并增强抗癌活性，为靶向癌症治疗提供了一个有前景的工具。
克服细胞屏障：基于多酚的抗体递送纳米载体
[基于金属 - 酚类网络的聚合物纳米载体促进抗体胞质递送及对原位乳腺肿瘤的抗肿瘤效果](
Honda等人（2025）|《控制释放杂志》| 10.1016/j.jconrel.2025.113929
抗体是由人体免疫系统产生的Y形蛋白质，用于识别和中和外来物质。治疗性抗体是源自天然抗体的特殊工程蛋白，它们通过识别肿瘤表面的独特标记或抗原来靶向癌细胞。这些蛋白质使免疫系统能够更有效地攻击肿瘤，同时保护健康组织。
尽管治疗性抗体通过靶向细胞表面已被证明对抗癌症有效，但由于无法穿过细胞膜并逃离内体捕获，其在细胞内的疗效有限。内体是细胞内的膜结合隔室，分子容易被困其中。为了解决这一障碍，研究人员正在探索不同的策略来应对抗体的内体捕获问题。
为了解决这一挑战，由东京科学技术研究所化学与生命科学实验室助理教授本田悠人（Yuto Honda）和教授西山伸裕（Nobuhiro Nishiyama）领导的研究团队开发了一种装载抗体的新型纳米机器，利用了葡萄酒中发现的一类化合物——多酚。该技术由川崎产业振兴会创新纳米医学中心合作开发。
他们的研究结果于2025年6月4日在《控制释放杂志》第384卷在线发布，并计划于2025年8月10日正式出版。研究描述了一种金属 - 酚类网络（MPN）聚合物纳米载体的设计，该载体能够将治疗性抗体精确地递送到癌细胞内部。通过使用多酚，这种方法利用了一种独特的机制来实现内体逃逸和抗体递送。
“我们开发了一种使用多酚、聚乙二醇（PEG）和金属离子封装抗体的纳米机器，”本田解释道。“一旦进入细胞，金属离子 - 多酚基团网络会触发缓冲效应，导致内体破裂，从而在目标位置释放抗体。”
为了开发这种纳米载体系统，研究人员首先将一种多酚化合物单宁酸（TA）与PEG结合形成PEG-TA。PEG是一种具有高生物相容性和隐身特性的聚合物，赋予系统稳定性。然后，他们将PEG-TA化合物与三氯化铁（Fe3+金属离子）和治疗性抗体混合，形成装载抗体的MPN复合物。这些纳米机器直径为30纳米，其特性通过荧光相关光谱和透射电子显微镜进行了研究。
在体外评估了递送和细胞摄取的效率，而在耐药性乳腺癌原位小鼠模型中验证了抗肿瘤活性。结果表明，这些纳米机器在血液中具有高稳定性，并增强了肿瘤细胞的摄取，使肿瘤体积减少了80%，相较于未处理的对照组取得了显著的抗肿瘤效果。这种显著的抗肿瘤效果归因于抗体释放的独特机制。
当纳米机器被肿瘤细胞摄取时，它们会被困在内体中。内体内部的酸性pH值会导致MPN从抗体上解离，释放出的MPN触发缓冲效应，促进质子和反离子从内体外部流入。这增加了内体内部的渗透压，破坏了内体膜。一旦内体破裂，解离的抗体就会被释放出来，可以附着到细胞内的抗原目标上。
研究表明，成功递送了一种抗S100A4抗体，恢复了肿瘤抑制蛋白p53的活性，从而引发了肿瘤细胞死亡。此外，观察到的效果几乎没有毒性。
“我们的研究标志着朝着开发生下一代细胞内抗体疗法迈出了重要一步，”本田总结道。“我们MPN系统的非阳离子、生物相容性和可全身注射设计可能会将其应用扩展到癌症以外领域，为下一代药物靶向铺平道路。”
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