摘要
目前用于治疗新冠肺炎（COVID-19）的药物选择仍然有限。虽然药物重定位提供了一种快速弥补这一差距的策略，但大多数研究集中在小分子药物上，忽视了可能具有优化药代动力学和转化潜力的大分子药物（>500 Da）。我们通过计算方法，对靶向SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD）的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的大分子药物（分子量>500，LogP≤5）进行重定位。通过分子对接、分子动力学（MD）模拟（100 ns）和结合能计算，我们优先筛选出对RBD具有高亲和力的候选药物。值得注意的是，阿扎那韦（Atazanavir）、瓦鲁比星（Valrubicin）、特罗司他（Telotristat）和克霉唑（Clotrimazole）可与ACE2结合的关键热点残基相互作用，表明其可破坏病毒进入机制。我们的研究结果与实验诱变数据一致，也突出了在大分子药物重定位中未被充分探索的机会。这项工作提供了一份重点候选药物列表用于实验验证，通过扩大可操作靶点的范围，补充了现有文献。
引言
2019年12月，一种名为SARS-CoV-2的新型严重急性呼吸综合征冠状病毒从中国武汉出现，并引发了全球大流行。新冠肺炎（COVID-19）患者的症状包括发热、咳嗽、肌痛、关节痛、咽喉痛和头痛。SARS-CoV-2是一种包膜单股RNA病毒。冠状病毒的名称来源于其刺突蛋白，这些蛋白具有冠状结构。SARS-CoV-2拥有29种蛋白，可分为四类结构蛋白、16种非结构蛋白和九种辅助蛋白。结构蛋白包括刺突蛋白、膜蛋白、包膜蛋白和核衣壳蛋白。
冠状病毒刺突蛋白在病毒与ACE2受体结合过程中起着关键作用。刺突蛋白分布在冠状病毒表面，促进受体识别并介导病毒进入。SARS-CoV-2可侵入多种宿主细胞，包括肺、心脏、肾脏、大脑和肠道。
在刺突蛋白与ACE2结合后，宿主细胞膜上的跨膜蛋白酶丝氨酸II型（TMPRSS2）会裂解刺突蛋白，导致病毒进入宿主细胞。同时，病毒进入细胞后释放其RNA基因组，RNA基因组翻译各种蛋白。因此，蛋白质被切割并组装，病毒RNA基因组进行复制/转录。最后，结构和非结构蛋白在宿主细胞中合成、收集和包装，释放病毒颗粒（见图1）。
刺突蛋白包含S1和S2亚基。S1有两个主要结构域，N末端和C末端结构域（也称为受体结合域RBD），负责与ACE2受体结合。而S2负责病毒与宿主细胞的融合。
研究方法
通过分子对接、分子动力学模拟（100 ns）和相对结合能计算，我们筛选出对病毒RBD具有高亲和力的候选药物。研究发现，最有效的药物——阿扎那韦、瓦鲁比星、特罗司他和克霉唑——会影响RBD蛋白的关键热点残基，并可能干扰人类血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体。我们的研究结果与现有文献一致，可以加速针对SARS-CoV-2的选择性抑制剂的合理设计。
研究意义
这项研究填补了大分子药物重定位领域的空白。与现有文献相比，该研究扩大了可操作靶点的范围，并提供了实验验证的重点候选药物列表。研究发现，大分子药物在药代动力学和转化潜力方面具有优化优势，为新冠肺炎治疗提供了新的可能性。
图1：SARS-CoV-2感染机制（改编自参考文献[19]）
图2：100 ns MD模拟期间刺突RBD-配体复合物的均方根偏差（RMSD）结果
图3：RBD-配体复合物的代表性构象（上图）；2D配体相互作用图显示了RBD活性位点残基与配体之间的非共价相互作用（红色虚线表示氢键相互作用）
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