肠道酵母菌研究或彻底革新药物研发
北卡罗来纳州立大学
一项新研究揭示了肠道内酵母细胞的行为机制，为开发更高效生产靶向特定疾病治疗药物的新型酵母菌株铺平道路。
“酵母作为药物递送平台极具前景，”该研究通讯作者、北卡罗来纳州立大学化学与生物分子工程学副教授内森·克鲁克（Nathan Crook）表示，“先前研究表明，酵母细胞可在肠道内被改造以生成特定分子，例如减轻炎症或对抗疾病的治疗性物质。然而，我们虽知酵母具备此能力，却不清楚其运作机制——哪些基因被激活或抑制？酵母以何为食？是否会产生产生有害分子？本项目的目标正是测量布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii，简称Sb）在肠道内的基因表达，这些信息对工程化改造细胞以提升药物递送效率至关重要。”
研究团队选择Sb酵母因其是唯一已用作益生菌的酵母物种，但其生化过程尚未得到充分研究。本研究采用未经任何基因改造的市售Sb酵母菌株。
研究人员将Sb酵母细胞引入专门培育的“无菌”实验小鼠体内——这些小鼠无肠道微生物组。随后从小鼠肠道和粪便中采集样本，结合新型采样与分析技术，测量酵母细胞通过肠道时产生的RNA。由于小鼠处于无菌状态，肠道内无其他微生物产RNA，因而能精准识别酵母细胞的RNA信号。
“关键发现之一是，我们识别出Sb酵母在肠道环境中更易被激活的基因，这揭示了对肠道环境最敏感的DNA区段。其价值在于，我们可将这些DNA‘启动子’区域作为开关，精准控制酵母细胞启动治疗性分子的生产时机。换言之，我们找到了最理想的候选靶点，确保酵母在需要时高效生产药物，使其成为更优的药物递送平台。”
研究同时发现，与潜在致病行为相关的酵母基因在肠道内未被激活。
“鉴于Sb酵母已作为益生菌使用，此结果并不意外——若引发肠道问题则不可能获此应用。但在推进Sb细胞药物递送工程化前，确认其安全性至关重要。”
最后，酵母在肠道内的基因激活模式表明，肠道对其而言并非营养丰富的环境：酵母细胞主要消化脂质而非碳水化合物。
“这虽在意料之中，却意义重大。若要使酵母成为现场制药的‘工厂’，必须保障其高效运作所需的能量。研究提示，改造酵母以优化利用肠道生态系统中复杂碳水化合物的能力或将提升其效能。我们对布拉迪酵母菌在新型药物研发中的潜力充满信心，本研究为后续突破性路径提供了科学蓝图。”
题为《布拉迪酵母菌对无菌小鼠肠道的转录组响应》的论文已开放获取发表于《BMC基因组学》期刊。共同第一作者为北卡罗来纳州立大学博士后研究员王干（Genan Wang）及前博士生兼博士后研究员德尼兹·杜尔穆索格鲁（Deniz Durmusoglu）。
研究团队已就益生菌酵母工程化技术提交专利申请与发明披露。
本工作获得美国国家科学基金会（资助号1934284）、诺和诺德基金会（资助号NNF19SA0035474）及美国国立卫生研究院（资助号1DP2AT012795-01）支持。
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