记忆丧失与衰老对大多数人来说是相伴而行的，但科学家们正越来越接近理解其背后的原因。一项由加州帕洛阿尔托的Arc研究所研究人员进行、发表在《自然》杂志上的新研究发现，一个主要嫌疑可能就存在于我们的肠道中。
“这项实验提出的最大问题是：大脑是如何‘知道’肠道微生物组中正在发生什么事的？”Arc研究所核心研究员、斯坦福大学病理学助理教授克里斯托夫·泰斯（Christoph Thaiss）博士说。泰斯的研究重点在于环境因素以及年龄如何使个体在一生中易患各种疾病。当他与宾夕法尼亚大学医学博士/博士生蒂莫西·考克斯（Timothy Cox）合作时，他将目光投向了衰老的肠道微生物组。
完美的测试对象
“此前已知微生物组会随年龄而变化，就像我们宿主本身随年龄变化一样，”考克斯解释道。“那么问题就是，这种变化是否会产生任何后果？”
为了回答这个问题，研究人员将一组老年小鼠和年轻小鼠放在一起饲养。当小鼠共同生活时，“它们的微生物组会趋于平均，因为小鼠有食粪行为，”考克斯说。换句话说，它们会吃彼此的粪便。
研究人员对观察到的情况感到惊讶。仅仅一个月后，那些“原本完全健康”的年轻小鼠就表现出了严重记忆损伤的迹象。考克斯在之前对阿尔茨海默病的研究中拥有丰富的小鼠记忆测试经验。“我们使用的主要测试称为‘新物体识别’。这利用了小鼠天生好奇、喜欢探索新事物的特点，”考克斯说。研究人员向小鼠展示两个相同的物体，让它们探索并认识这些物体。然后移除这些物体。一小时后，他们把熟悉的物体和“一个称为新物体的新物体”一起放回笼子。正常小鼠会记得它们见过熟悉的物体，并会花2-3倍的时间探索新物体，因为新物体对它们来说新奇有趣。“老年小鼠、患有阿尔茨海默病的小鼠或认知受损的小鼠会忘记它们之前见过第一个物体，”考克斯说。“当它们在测试阶段接触到两个物体时，它们不会花更多时间在新物体上，而是对两个物体花费相同的时间。”
一个令人惊讶的结果
研究团队原本并未预期在年轻小鼠中看到任何记忆损伤，更不用说严重记忆损伤了。“但当我们测试与老年小鼠共同生活的年轻小鼠时，它们在测试中的表现几乎与老年小鼠一模一样。它们在标准测试中表现非常差，”考克斯说。事实上，研究团队如此难以置信，以至于他们让多个人重复测试，看看是否能得到相同的结果。“我们做的实验越多，得到的结果就越一致，因此我们对自己的发现越来越有信心，”考克斯说。
虽然研究团队对结果感到惊讶，但耶鲁大学医学院免疫生物学教授、前神经内科主任戴维·哈夫勒（David Hafler）博士并不意外。“我并不惊讶，但我非常高兴看到更多关于肠脑联系的证据，”他说（他未参与该研究）。
这种肠脑联系是如何起作用的
为了在肠道中找出可能的罪魁祸首，研究团队使用了无菌小鼠。他们将健康年轻小鼠和老年小鼠的微生物组移植到无菌小鼠体内，并观察到了完全相同的效果：接受老年微生物组的无菌小鼠表现出学习和记忆障碍。“这给了我们非常有力的证据，表明这是一种微生物组表型，因为它通过粪便移植得到了重现，”考克斯说。
在测试了多种细菌后，他们将范围缩小到一种名为戈尔德斯坦拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）的细菌，不过泰斯认为“还有其他物种会随年龄变化，也可能有其他物种对认知产生影响。”戈尔德斯坦拟杆菌的主要功能是产生中链脂肪酸。随着年龄增长，高水平的中链脂肪酸会积累，并激活肠道驻留的髓系免疫细胞，产生炎症信号分子。这项研究使研究人员能够深入探究肠脑联系，追踪中链脂肪酸通过肠道免疫细胞进入感觉神经元，再沿迷走神经进入大脑海马体（记忆形成的地方）的效应。结果是：“迷走神经传入神经元的功能受损，大脑接收到的内感受信号减弱，海马体功能下降，”他们写道。
“这一切都与这些更大的叙事相吻合，”哈夫勒说。“这都是在小鼠身上的研究，而我们的工作同时涉及小鼠和人类，但我认为这非常令人兴奋，并表明这些通路的重要性。我认为这为肠脑联系日益重要的故事增添了新内容。这一点正变得越来越清晰。”
下一步
对肠道在认知衰退中作用的更深入理解可能对记忆损伤之外的其他方面也有影响。“我们采用了多种迷走神经刺激方法。我们能够恢复小鼠的记忆，”考克斯说。“迷走神经刺激已获美国FDA批准用于癫痫和抑郁症，但现在正被研究用于许多不同疾病，包括类风湿关节炎、炎症性肠病和多发性硬化症。未来，我们或许能够将其应用于认知衰退。”
“最终，目标是针对人类的认知衰退采取一些措施，”泰斯说。“我们如何理解和操纵[肠道与大脑之间的]这种交流？这条通路在多大程度上活跃并参与调节人类的认知衰退？这是本研究所提出的两个主要问题，我认为它们将让我们的团队以及该领域的其他研究人员忙上一阵子。”
戴维·哈夫勒声明没有利益冲突。所有研究作者的披露信息可在原始研究论文中找到。
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