越来越多的研究表明常规疫苗与降低痴呆风险相关联。季节性流感疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、破伤风白喉百日咳(Tdap)疫苗、肺炎球菌感染疫苗、甲型和乙型肝炎疫苗以及伤寒疫苗都被发现与较低的痴呆风险相关。其中关联最为显著的是带状疱疹疫苗，支持这一联系的更多数据仍在不断涌现。然而，随着证据的积累，科学家们仍在困惑于这一令人愉悦的发现——那些针对特定病原体的疫苗是如何无意中保护我们的大脑免受退化的？
一个新兴的假说提出了一个令人惊讶的可能性：这些疫苗可能是通过训练长久以来被认为不可训练的免疫系统部分来保护我们的大脑。如果这一观点成立，它将有助于更深入地理解免疫系统的基本方面，同时开辟治疗或预防痴呆的新途径。这也可能为疫苗增添另一重益处维度，而疫苗本身已经在全球范围内拯救了数百万人的生命。
训练免疫
疫苗的一般工作原理已被广泛理解；它们旨在针对特定病原体训练我们的免疫系统。疫苗向特化的免疫细胞——主要是T细胞和产生抗体的B细胞——呈现已被削弱的病原体或其独特片段，使这些细胞能够学会识别这些微生物敌人。
因此，如果此类病原体在免疫后发起攻击，这些免疫细胞将能够快速识别入侵者并将其消灭。这一过程按预期会激活适应性免疫反应，即免疫系统中已知可被训练的部分。它能够学会针对特定威胁——并记住这些威胁，即免疫记忆。
然后是免疫系统的另一部分，即先天性免疫反应。这些反应先于适应性反应，作为对抗病菌和损伤的第一道非特异性防线。先天防御包括从物理屏障——皮肤、黏液、胃酸——到可以无差别吞噬入侵者的免疫细胞，以及能够迅速引发一般性炎症的化学信号。
几十年来，先天性免疫反应一直被认为是相对静态的——不会随着新威胁的出现而进化或完善自身。但这一认知在2011年发生了变化，当时"训练免疫"一词被创造出来，以解释从既往暴露中记录到的先天性免疫反应的变化。当参与先天反应的细胞被激活并被病原体的一般信号"预处理"后，就会发生训练免疫。这些预处理过的细胞会获得并保持变化，使它们下次遇到相同病原体信号时能够更快、更强烈地做出反应。
具体而言，训练免疫中观察到的变化是表观遗传的。这些变化不改变细胞的基本DNA序列，而是改变基因活性的修饰或化学标签。在训练免疫的情况下，这些变化可能涉及编码促炎信号的基因，使这些基因在再次遇到相同病原体信号时更加活跃。最终，这将导致更强的炎症反应。与适应性反应类似，这些表观遗传变化在之后仍然存在，形成另一种类型的免疫记忆。
特殊疫苗
那么这与疫苗有何关联？训练免疫的概念是通过涉及一种疫苗的数据得到巩固的——但在美国这种疫苗远非常规：古怪的卡介苗(BCG)，该疫苗旨在预防由结核分枝杆菌引起的结核病，但也用于治疗膀胱癌（目前仍不清楚该疫苗对抗这种癌症的工作原理）。
尽管如此，2012年，荷兰研究人员进行了一项实验，调查在缺乏适应性免疫反应（没有T细胞或B细胞）的基因工程小鼠中的训练免疫。研究人员用BCG疫苗接种这些免疫功能减弱的动物，寻找先天反应的变化，这是小鼠唯一拥有的免疫反应。
研究人员发现，这种注射不仅增强了啮齿动物对结核分枝杆菌的先天保护反应，还增强了对无关酵母病原体白色念珠菌的反应。后续工作表明，人类中也存在类似的训练免疫。
在同一研究中，研究人员检查了健康人类试验参与者在BCG免疫前后的血液样本。接种后，研究人员发现他们血液中的免疫细胞对结核分枝杆菌产生的先天反应（促炎信号）比接种前更强。他们还对白色念珠菌和细菌病原体金黄色葡萄球菌产生了更强的反应，表明存在非特异性训练免疫。该研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。
自那时起，研究人员已积累了一系列证据来支持和理解训练免疫。但在过去几年中，这一概念与大量人群研究发现相碰撞，这些研究发现疫苗似乎能保护人们免受痴呆症侵害。虽然大多数引起轰动的大规模研究主要集中在常规疫苗上——例如带状疱疹和流感疫苗，但2023年的一项研究发现，BCG疫苗也与显著降低的痴呆风险相关。
今年3月，比利时和南非的疫苗研究人员，由Justin Devine领导，将包括所有关于BCG的工作在内的发现整合起来，并发表了一个假说：或许正是来自疫苗的训练免疫导致了痴呆风险的降低。
在此之前，解释这种关联的主要假说是疫苗通过预防可能导致大脑炎症的感染而直接降低痴呆风险，随着时间推移，这种炎症可能导致大脑退化。这对带状疱疹疫苗来说尤其是一个强有力的假说。带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒引起，该病毒最初导致水痘，然后在体内潜伏，主要在神经细胞中保持休眠状态。当免疫系统出现问题时，它可能随时重新激活，这种情况通常发生在老年时期，因为免疫反应自然减弱。
一剂带状疱疹疫苗可以阻止病毒重新激活，从而可能预防病毒引发可能导致痴呆发展的脑部炎症。相反，有证据表明患带状疱疹可能会增加痴呆风险。
可能的机制
然而，并非每种与降低痴呆风险相关的疫苗都有明确的解释说明它如何保护大脑。例如，季节性流感疫苗似乎能降低痴呆风险，但其机制尚不清楚。尽管如此，在上月发表的一项大型回顾性研究中，研究人员再次加强了季节性流感疫苗与降低痴呆风险之间的联系，这次发现给予老年患者的高剂量季节性流感疫苗比标准剂量更能保护大脑免受痴呆侵害。
换句话说，似乎存在剂量依赖性反应——流感疫苗剂量越高，痴呆风险越低。作者没有推测季节性疫苗如何影响认知健康，但他们呼吁对包括训练免疫在内的潜在机制进行更多研究。
在3月发表在《免疫学前沿》杂志上的假说文章中，Devine及其同事假设疫苗引发的训练免疫确实可能是原因。
"这一免疫模型的核心要素是，与痴呆风险升高相关的不受控制或过度的神经炎症，可以通过先天免疫细胞的表观遗传重编程来对抗，"他们写道。
例如，他们表示，疫苗对先天反应的非特异性变化可能能够同时控制目标和非目标病原体，防止脑部炎症爆发。
目前，这一想法只是一个假说，还需要大量工作来验证它。但研究人员指出，追求这一研究的利害关系很高。"阐明这些有希望的观察结果背后的机制，可能开辟通过疫苗接种促进健康老龄化的新的途径，并可能对缓解全球痴呆负担至关重要，"他们写道。
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