一项新综述探讨了GLP-1受体激动剂如何可能减弱酒精和药物的奖赏信号，为成瘾治疗开辟了一条前景广阔但尚未得到证实的新途径。
近期发表在《英国药理学杂志》上的一项综述中，作者们回顾了胰高血糖素样肽1受体(GLP-1)激动剂如何可能减少酒精和药物寻求行为，并评估了其作为成瘾障碍治疗药物的潜力。
背景
每年，全球有数百万人与酒精、尼古丁、阿片类药物、可卡因和兴奋剂的成瘾作斗争，但治疗选择仍然有限，复发率依然居高不下。科学家们正越来越多地探索已用于2型糖尿病和肥胖症的药物是否能帮助减少渴求和物质依赖。GLP-1有助于调节食欲和血糖水平；然而，它还影响与成瘾和强迫行为相关的脑部奖赏通路。在这些药物能被正式推荐之前，还需要对它们在人体中的长期安全性和有效性进行更多研究。
GLP-1与成瘾通路
GLP-1是一种在食物摄入后由肠道细胞释放的激素。它有助于调节血糖水平，减缓胃排空，并减少食欲。除了消化系统外，GLP-1还在大脑中产生，特别是在孤束核(NTS)中，它作为神经递质发挥作用。
药物或酒精的摄入可以改变中脑边缘奖赏通路中的多巴胺信号传导，这有助于强化物质寻求行为。研究表明，许多成瘾物质会急性增加多巴胺信号传导，尽管成瘾还涉及更广泛的神经化学、应激、学习、遗传和环境机制。
如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、司美格鲁肽(semaglutide)和度拉糖肽(dulaglutide)等GLP-1受体激动剂已获准用于治疗2型糖尿病和肥胖症，这引起了研究人员进一步研究的兴趣。由于这些药物在获批的代谢适应症中已建立安全档案，研究人员认为它们可能比全新药物更快地被重新用于成瘾治疗，尽管在酒精或物质使用障碍患者中的安全性和耐受性仍需专门测试。
酒精使用障碍的影响
酒精使用障碍与高死亡率和全球疾病负担相关，有多种药物在治疗这些障碍方面已显示出有限的成功，如纳曲酮和阿坎酸。最近在动物模型中的研究表明，GLP-1受体激动剂在减少酒精消费方面具有相当大的潜力。
对大鼠、小鼠和非人灵长类动物的研究表明，利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽等GLP-1药物能够减少酒精消费量以及与饮酒相关的奖赏价值。进一步研究表明，GLP-1激动剂还能有效降低戒酒后复发性饮酒的风险。然而，综述指出，在真正酒精依赖动物中的研究仍然有限，许多模型关注的是强化效应，而不是在负面后果存在的情况下继续饮酒的行为。
长效GLP-1受体激动剂表现出特别有希望的结果。度拉糖肽在雄性和雌性大鼠中均持续降低了饮酒水平，且未出现明显的耐受性发展。艾塞那肽和利拉鲁肽在易酒精成瘾的非洲绿猴身上使用时，都显示出饮酒水平的降低，且没有恶心或呕吐等不良反应。两项以酒精为重点的临床试验正在探索酒精使用障碍患者是否可以使用每周注射艾塞那肽来减少重度饮酒天数并降低酒精渴求。
对可卡因、尼古丁和阿片类药物依赖的影响
GLP-1受体激动剂的潜在益处不仅限于酒精。证据表明，GLP-1受体激动剂可能有助于减少可卡因相关的奖赏和药物寻求行为的临床前研究。一些研究表明，这些药物可以减少可卡因的自我给药和复发样药物寻求行为。例如，在几种动物物种中，艾塞那肽药物能够帮助减少可卡因的自我给药，降低复发样行为的频率，并减少可卡因摄入后的多巴胺释放。然而，关于可卡因使用障碍的早期人类证据仍然有限且结果不一。
尼古丁成瘾的研究也产生了有希望的发现。动物研究表明，艾塞那肽减少了尼古丁的自我给药、尼古丁相关的奖赏行为以及伏隔核中的多巴胺释放。一项早期人体试点试验报告称，艾塞那肽与尼古丁替代疗法相结合，改善了戒烟效果并减少了渴求。涉及利拉鲁肽和度拉糖肽的额外临床研究正在进行中。
一些啮齿动物研究发现，艾塞那肽减少了羟考酮的自我给药和海洛因寻求行为，而其他研究则报告对吗啡相关行为的影响最小。目前的人体试验正在评估利拉鲁肽是否能减少阿片类药物依赖患者的阿片类药物渴求。涉及安非他明的研究也表明，GLP-1受体激活可能减少兴奋剂相关的奖赏行为和过度活跃，尽管综述中未发现针对兴奋剂使用障碍的临床试验。
多巴胺调节和大脑机制
跨研究中最重要的发现之一是GLP-1受体激动剂对多巴胺调节的影响。中脑边缘奖赏通路中的多巴胺信号传导在成瘾中起着重要作用，通过强化愉悦体验并促进物质的重复使用。
在动物研究中，GLP-1受体激动剂减少了由酒精、可卡因、尼古丁和安非他明产生的刺激效应后的多巴胺释放。尽管GLP-1受体激动剂不会完全消除多巴胺功能，但这些药物似乎能减少物质诱导的多巴胺活性，而不会持续抑制基础多巴胺信号传导。这种选择性作用可能解释了为什么它们可能在不广泛抑制正常动机的情况下减少药物寻求行为，尽管这仍有待在人类中确认。
研究人员认为，GLP-1受体激动剂也可能影响与复发相关的应激通路。一些研究发现，GLP-1受体刺激减少了酒精戒断期间的焦虑样行为，并降低了复发样饮酒模式。这些发现表明，GLP-1疗法可能同时针对奖赏寻求和应激驱动的成瘾行为，但综述强调，应激系统效应复杂且尚未完全理解。
尽管一些GLP-1受体激动剂可能会引起恶心和减少食物摄入，但许多研究表明，即使在物质通过静脉注射给药的情况下，酒精和药物寻求行为也会减少，这表明其效果超出了简单的食欲抑制。
结论
对GLP-1受体激动剂的研究为成瘾治疗开辟了一条有希望的新方向。来自动物研究、非人灵长类研究和有限的早期人类数据的证据表明，这些药物可能减少酒精消费、药物渴求、复发行为以及多巴胺驱动的奖赏反应。
由于几种GLP-1受体激动剂已获准用于2型糖尿病和肥胖症，如果临床疗效得到证实，它们可能比新开发的药物更快地应用于成瘾治疗环境。然而，关于长期有效性、性别差异、大脑特异性机制以及在严重物质依赖人群中安全性的问题仍然存在。
在这些药物被处方用于有成瘾问题的个体之前，需要进行更大规模的临床试验研究。
【全文结束】
