摘要：一项里程碑式的随机对照临床试验首次提供了针对性的临床证据，表明免疫疗法可以作为治疗难治性抑郁症的强大新范式。该研究调查了托珠单抗（一种传统上用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫疾病的现有抗炎药物）是否可以通过阻断特定的炎症通路来缓解抑郁症状。
通过筛选30名患者队列，仅保留那些表现出持续低度系统性炎症的个体，研究人员成功绕过了大脑的标准神经递质通路，证明了免疫疗法可以触发显著的临床缓解。
关键事实
血清素瓶颈：标准抗抑郁药物专门针对大脑中的单胺类物质，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。然而，约三分之一的抑郁症患者对这些常规化学治疗没有反应。
炎症暗流：约33%的抑郁症患者血液中显示明显的炎症标志物，表明过度活跃的外周免疫系统可能主动驱动其精神症状。
靶向IL-6通路：通过孟德尔随机化进行的基因追踪和纵向队列数据先前已确定白细胞介素6（IL-6）——驱动身体炎症循环的主要细胞因子——是抑郁症的确切根本原因，而非仅仅是相关因素。
打破传统缓解率：尽管概念验证样本量小（30名参与者），但接受托珠单抗治疗的患者中有惊人的54%达到了临床抑郁症缓解，而盐水安慰剂组仅为31%。
卓越治疗效率（NNT）：研究显示，免疫疗法组的需治疗人数（NNT）为5，意味着只需治疗5名患者，就有一名额外患者达到完全缓解。这明显优于一线SSRI抗抑郁药，后者NNT约为7。
精准医疗路线图：该临床试验首次将IL-6受体（IL-6R）作为精神治疗靶点，并使用工程化生物筛选方法选择最可能从药物中受益的特定患者。
来源：布里斯托大学
免疫疗法可能是难治性抑郁症患者的有希望的新治疗选择。
这是由布里斯托大学主导的一项试点随机对照临床试验的关键发现，该试验今天（5月20日）发表在《美国医学会杂志·精神病学》上。
研究人员首次调查了托珠单抗——一种通常用于治疗类风湿性关节炎等免疫疾病的现有抗炎药物——是否能够改善对标准抗抑郁治疗没有反应的人群的抑郁症状。
虽然这项试点试验涉及人数较少（30名中重度抑郁症患者），但它提供了早期证据表明，与盐水安慰剂相比，托珠单抗可能会减轻抑郁症状、疲劳、焦虑并提高整体生活质量。
目前抑郁症的药物治疗仅基于针对大脑中的化学物质，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。然而，约三分之一的抑郁症患者对这些治疗没有好转。
最近的研究表明，约三分之一的抑郁症患者血液中存在炎症迹象，表明对某些人来说，他们的症状可能与过度活跃的免疫系统有关。
其他研究指出抑郁症患者体内某些炎症蛋白（称为细胞因子）水平较高，包括白细胞介素6（IL-6），这种细胞因子在身体的炎症反应中起着关键作用。
研究团队早期使用孟德尔随机化的工作进一步支持了炎症，特别是细胞因子IL-6可能导致抑郁症的观点。这种基因技术允许研究人员利用大型人群中的基本遗传差异，将相关性与因果关系区分开来，从而识别疾病的因果因素。
使用孟德尔随机化的研究，加上纵向队列研究等其他研究设计，共同提供了三角证据，都指向IL-6炎症通路是抑郁症的关键原因之一。
研究人员希望了解通过阻断IL-6通路从而降低炎症水平，是否能够改善炎症相关抑郁症患者的症状。
为此，他们对30名中重度抑郁症患者进行了为期四周的小型试点随机对照试验，这些患者对标准抗抑郁药反应不佳，并且在相隔两周的两次血液检测中显示出低度炎症迹象。
参与者被随机分配接受托珠单抗（14人）或安慰剂（16人），并在四周内进行跟踪记录任何效果。
虽然结果显示两组之间几乎没有统计学上显著差异的证据（对于小型研究来说符合预期），但与接受安慰剂的患者相比，接受托珠单抗的参与者似乎在多个指标上随时间推移有更大的改善，包括整体抑郁严重程度、疲劳、状态焦虑和生活质量。
此外，托珠单抗组达到抑郁症缓解的可能性高于安慰剂组（54%对31%），这相当于需治疗人数（NNT）为5，意味着需要额外治疗5名患者才能使一名患者好转。相比之下，SSRIs（中重度抑郁症患者最常用的一线抗抑郁药）的NNT约为7。
布里斯托大学医学研究理事会综合流行病学部门（MRC IEU）和国家健康研究所布里斯托生物医学研究中心（NIHR BRC: Bristol）的精神病学和免疫学教授、该研究的资深作者和首席研究员戈拉姆·坎达卡尔表示："这项工作代表了开发抑郁症新治疗方法的重要里程碑，特别是针对难治性抑郁症，仅在英国就有数百万人受到影响。"
"这是首批测试抑郁症免疫疗法的随机对照试验之一，首次测试IL-6R作为治疗靶点，并首次使用有针对性的方法选择最可能受益的患者，并证明其有效。"
布里斯托大学MRC IEU和NIHR BRC: Bristol的免疫精神病学高级研究助理、该研究的主要作者艾梅尔·福莱博士补充道："据估计，全球约有10-20%的人在一生中会受到抑郁症的影响，然而对许多患者来说，目前的治疗方法效果不够好。"
"我们的研究使我们更接近于更量身定制的抑郁症护理，治疗方法选择更适合个人生物学特征。这将帮助我们在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗。"
一名参与本研究的受试者表示："我很高兴能参与。没有研究，医学的进步就无法实现。"
下一步将是进行大规模III期随机对照试验，提供确凿证据，使医生能够为抑郁症开具免疫疗法处方。
资金支持：这项双盲概念验证随机对照试验涉及通过剑桥大学和剑桥郡彼得伯勒NHS基金会信托招募的30名参与者。参与者在治疗后接受了四周的随访。该研究由惠康基金会资助。研究还获得了国家健康研究所布里斯托生物医学研究中心、国家健康研究所剑桥生物医学研究中心以及BMA基金会J莫尔顿拨款的额外资金支持。
解答关键问题：
问：作用于免疫系统的关节炎药物如何能治愈位于人脑的疾病？
答：几十年来，精神病学一直假设抑郁症严格来说是大脑内涉及血清素或多巴胺的化学失衡。然而，这项研究利用了一个巨大的生物学发现：大约三分之一的抑郁症患者具有过度活跃、发炎的免疫系统。一种称为白细胞介素6（IL-6）的炎症蛋白的高浓度可以在体内传播并主动改变大脑化学物质。通过使用关节炎药物托珠单抗阻断IL-6通路，科学家们对这种外周炎症进行了"灭火"，立即缓解了大脑症状，导致抑郁症状减轻。
问：如果研究称"几乎没有统计学上显著差异的证据"，为什么它是里程碑？
答：在仅涉及30人的小型"概念验证"试点研究中，由于样本量小，数学模型预计会刚好达不到明确的统计显著性。使这成为绝对里程碑的是不可否认的方向性数据。达到54%的缓解率（而安慰剂组仅为31%），以及获得在物理上击败市场上标准SSRIs的需治疗人数（NNT）分数，证明了生物机制高度有效。它提供了启动大规模III期试验所需的精确绿灯，以便将该药物用于广泛的精神科处方。
问：与其它尝试使用免疫药物治疗心理健康问题的方法相比，这项试验有何根本不同？
答：这完全关乎生物精确性。布里斯托团队没有盲目地给每个走进诊室的抑郁症患者开抗炎药物，而是采用了严格的靶向方法。他们明确筛选了那些对标准抗抑郁药无效并且在相隔数周的两次血液检测中测试出低度血液炎症阳性的患者。通过有意地使治疗适应患者的特定生物特征，他们证明了量身定制的免疫精神病学护理是医学的未来。
编辑说明：
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- 已完整审阅期刊论文。
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关于此项免疫疗法和精神药理学研究新闻
作者：乔安妮·弗莱尔
来源：布里斯托大学
联系人：乔安妮·弗莱尔 – 布里斯托大学
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"白细胞介素6作为抑郁症治疗靶点：一项概念验证随机临床试验"，作者：艾梅尔·M·福莱、尼古拉斯·特纳、鲁塔·马格利特、汉娜·J·琼斯、穆扎法尔·卡瑟、格伦·刘易斯、彼得·B·琼斯和戈拉姆·M·坎达克尔，《美国医学会杂志·精神病学》
DOI:10.1001/jamapsychiatry.2026.1053
摘要
白细胞介素6作为抑郁症治疗靶点：一项概念验证随机临床试验
重要性
白细胞介素6（IL-6）是一种关键的炎症细胞因子，是导致抑郁症的可信机制候选者。然而，测试其治疗潜力的随机临床试验仍然很少。
目标
确定系统性IL-6抑制对难治性抑郁症患者的可能治疗敏感结果和效应大小。
设计、设置和参与者
这项为期4周的概念验证、双盲、平行组、安慰剂对照随机临床试验从2018年到2022年招募了来自初级和二级护理以及自我推荐的成年人，他们患有中重度《国际疾病与相关健康问题统计分类》第十版（ICD-10）抑郁症、抗抑郁药反应不佳、低度系统性炎症（高敏C反应蛋白[hs-CRP]水平≥0.3 mg/dL，两次测试）以及抑郁症躯体症状（贝克抑郁量表II躯体症状评分≥7）。
参与者根据抑郁严重程度和性别随机分配到最小化平衡组。评估在基线以及输注后7天、14天和28天进行。数据从2023年分析到2025年。
干预
单次静脉输注IL-6R拮抗剂托珠单抗（8 mg/kg，最大800 mg/患者）或生理盐水。
主要结果和测量
主要结果是输注后14天的抑郁躯体症状。次要结果是总体抑郁严重程度。探索性结果包括疲劳、焦虑、快感缺失、生活质量以及认知。结果使用经过验证的量表进行评估，并根据临床有意义的阈值进行解释。
结果
总共30名参与者（平均[标准差]年龄，41.1[12.3]岁；24名[80.0%]女性）被随机分配，包括托珠单抗组14人和安慰剂组16人。其中，29名参与者接受了指定的输注并完成了随访。正如小型概念验证研究所预期的那样，没有任何结果达到统计学显著性，包括第14天抑郁躯体症状的轻微改善（调整后的平均差异：-0.12；95%置信区间，-2.51至2.28）。
然而，观察到托珠单抗在躯体症状、抑郁严重程度、疲劳、心理症状、状态焦虑和生活质量方面随时间推移有更大的逐步改善模式，最大效果出现在最终随访（第28天）。托珠单抗也可能改善更多个体抑郁症状。
治疗效果在抑郁严重程度、疲劳、焦虑和生活质量方面被认为具有临床意义的范围内。在最终随访时，缓解率（7名参与者[53.9%]对5名参与者[31.3%]；需治疗人数[NNT] = 5）和应答率（6名参与者[46.2%]对3名参与者[18.8%]；NNT = 4）有利于托珠单抗与安慰剂相比。
基线hs-CRP水平（而非IL-6水平）跟踪抑郁改善，表明hs-CRP可能比药物特异性生物标志物更好地预测抑郁症中的免疫疗法反应。托珠单抗耐受性良好，无严重不良事件或退出。
结论和相关性
这些发现突出了针对难治性抑郁症患者测试系统性IL-6抑制的治疗敏感结果、效应大小和患者选择方法，并呼吁进行抗IL-6治疗抑郁症的大规模疗效试验。
试验注册
isrctn.org标识符：ISRCTN16942542
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