一项新研究表明，体内保护性糖分子的丧失会导致慢性病毒感染（如HIV）患者常见的认知衰退和早衰。研究结果提供了证据，表明常见的流感药物或许可以被重新利用以保存这些糖分子，从而为保护大脑健康提供一条潜在的新途径。该研究发表在《Med》期刊上。
研究团队由西北大学的科学家领导，包括传染病科玛格丽特·格雷·莫顿医学副教授Mohamed Abdel-Mohsen。Abdel-Mohsen也是人类免疫生物学中心、波托茨纳克长寿研究所和第三海岸艾滋病研究中心的成员。
研究人员着手了解为什么至少四分之一的HIV感染者会出现记忆和思维问题。即使现代抗逆转录病毒药物成功地将病毒控制在血液中，这些认知问题仍可能发生。
“由于有效的抗逆转录病毒疗法，HIV感染者的寿命现在大大延长，这是一项重大成功，”Abdel-Mohsen告诉PsyPost。“然而，许多人仍然经历慢性炎症、加速衰老相关变化以及记忆或思维问题。”随着时间的推移，慢性病毒感染会在体内引起持续的低水平免疫反应。这种持续的免疫活动导致一种称为“炎性衰老”的生物学现象，即慢性炎症和加速生物衰老的结合。
这种持续的警觉状态最终会损害健康组织，包括大脑，导致认知问题。科学家们将注意力集中在聚糖上，这些是附着在血液和细胞表面蛋白质上的复杂糖分子。这些糖通常充当免疫系统的镇静信号，有助于防止过度炎症。
“我们的实验室研究聚糖，即装饰细胞和蛋白质的糖分子，因为它们是免疫和炎症的强大调节剂，但常常被忽视，”Abdel-Mohsen说。“我们想了解这些保护性聚糖的变化是否有助于解释为什么即使HIV得到良好控制，慢性病毒感染仍会继续影响免疫系统和大脑。”
团队想看看这些特定糖的丧失是否与HIV患者的认知衰退有关。他们还希望测试阻断分解这些糖的酶是否可以防止炎症并保护记忆。去除这些糖的酶称为唾液酸酶。有趣的是，常见的流感药物实际上是唾液酸酶抑制剂，它们被设计用来阻断这类酶以防止流感病毒传播。
为了探索这种联系，科学家们首先分析了一个长期健康追踪项目中的血液样本。他们检查了一组40名正在服用有效抗病毒药物的HIV感染者。其中20名参与者为男性，20名为女性。一半的人被正式诊断为认知障碍，而另一半根据标准临床测试认知功能正常。
研究人员对这些个体进行了为期八年的追踪，每人收集了5到9份血液样本。他们使用专门的实验室技术来测量血液中免疫蛋白上附着的特定糖分子类型。结果显示，与记忆功能正常的参与者相比，认知障碍患者体内保护性糖的持续丢失更多。这种丢失与认知测试得分较低直接相关。
“在我们的研究中，我们发现保护性聚糖的降解——这些聚糖通常保护我们的身体免受过度炎症，但会随着年龄增长而丢失——在患有HIV和认知障碍的人（尤其是女性）中，其降解速度比同龄人正常情况更快，”Abdel-Mohsen解释道。
接下来，科学家们在另一组80名HIV感染者的横截面研究中验证了这些发现。该验证组也包括40名男性和40名女性，在有无认知障碍之间平均分配。研究人员在认知障碍组中发现了相同的糖降解模式。
他们还测量了血液中的标准炎症标志物，但发现糖降解是比基本炎症更准确的认知问题指标。有趣的是，这些保护性糖的丢失在女性中比男性显著更多。患有认知障碍的女性比没有认知问题的女性失去了更多的唾液酸和半乳糖。
科学家们认为这种差异可能与人体一生中的激素变化有关。糖降解在女性更年期前后加速，可能造成大脑脆弱性增加的时期。“我也对女性中更强的聚糖信号感到惊讶，这表明性别、激素生物学和更年期可能是这一通路中的重要因素，”Abdel-Mohsen说。
在人类数据之后，团队进行了实验室实验，使用人类免疫细胞来观察他们能否阻止这种损伤。他们将免疫细胞暴露于唾液酸酶（天然去除唾液酸的酶）中。正如预期，这种暴露引发了强烈的炎症反应，导致细胞释放有害化学物质。然后研究人员用唾液酸酶抑制剂（包括常见的流感药物奥司他韦，商品名达菲）处理细胞。
他们将奥司他韦与一种实验性药物DANA结合使用。这种组合成功地防止了保护性糖的丢失。结果，细胞停止了释放炎症信号，保持平静健康的状态。为了在活体系统中测试这种方法，科学家们使用了一种经过特殊改造的、具有人类免疫细胞的小鼠模型。
他们用HIV感染这些人源化小鼠，并给其中一半每天口服流感药物组合。研究人员追踪了小鼠五周的免疫健康和病毒水平，并与未治疗的感染小鼠和健康未感染小鼠进行比较。未治疗的小鼠出现了高水平的系统性炎症，并显示出加速的表观遗传衰老迹象。表观遗传衰老是指DNA上的化学修饰改变基因表达的方式，充当身体的生物钟。
使用流感药物治疗的小鼠经历了显著更少的炎症和免疫系统耗竭。每日治疗还阻止了未治疗动物中观察到的加速表观遗传衰老。由于那种特定的人源化小鼠模型不能用于复杂的行为测试，作者使用了第二种动物模型。他们用专门设计感染小鼠细胞的改良版HIV感染标准实验室小鼠。
感染后25天，研究人员开始用流感药物组合对一部分小鼠进行每日鼻腔喷雾治疗，持续十天。然后科学家们使用放射状臂水迷宫测试了动物的空间学习和记忆。这项测试要求小鼠在多天的训练试验中游泳并找到隐藏在水池中的平台。未治疗的感染小鼠犯了更多错误，并且难以记住平台的位置。
相比之下，接受流感药物治疗的小鼠的表现与健康未感染的小鼠一样好。治疗完全阻止了病毒引起的记忆缺陷。研究人员还在行为测试完成后检查了这些动物的脑组织，以了解细胞水平上发生了什么。他们发现药物治疗直接在大脑中保留了保护性唾液酸糖。
治疗后的脑部显示神经炎症标志物减少，基因表达正常化。此外，治疗防止了通常与神经退行性疾病相关的蛋白质积聚，如淀粉样蛋白和tau蛋白，这些蛋白常与痴呆症有关。
“令人惊讶的一个方面是，研究的不同部分如何很好地结合在一起，”Abdel-Mohsen说。“我们从HIV感染者血液样本中的聚糖模式开始，然后在细胞和动物模型中测试了机制，发现保护这些聚糖可以减少炎症和认知问题。”
“重要的是，我们发现使用一类通常用于治疗流感的药物在动物模型中保护这些聚糖不被降解，可以减少炎症、衰老相关变化和记忆问题，”Abdel-Mohsen补充说。“这指明了一个新的机制和未来可能的治疗方向。”
“主要信息是，体内的糖分子不仅仅是被动的装饰；它们可以主动调节炎症、衰老相关生物学，甚至可能影响大脑健康。”
虽然这些发现为一种新的治疗方法提供了证据，但仍有一些限制需要考虑。人类观察研究的样本量相对较小。所有HIV感染者已经在服用有效的抗病毒药物，因此不清楚这些糖变化在未治疗个体中的表现。需要进行更大规模的观察研究，在认知问题出现前后追踪个体，以确认这些糖变化是否能够可靠地预测未来的记忆衰退。
“研究中的人类部分显示了聚糖降解与认知障碍之间的关联，但并不能单独证明聚糖降解会导致人类的认知衰退，”Abdel-Mohsen说。“治疗效果是在临床前模型中显示的，而非人体临床试验。”
“此外，尽管一些唾液酸酶抑制剂已在临床上用于流感，但它们尚未针对此目的、剂量、持续时间或长期安全性进行测试，”他继续说道。“根据这项研究，人们不应服用流感药物来解决记忆问题。”他重申，“但非常重要的是要强调，这不是建议人们服用流感药物来预防或治疗记忆问题。”未来的研究将集中在开发更好的药物，专门针对人类中负责糖降解的酶。
科学家们还计划研究性激素（如雌激素）如何影响这些保护性糖分子的产生和丢失。扩大这项研究最终可能带来新的治疗方法，在长期病毒感染和其他衰老相关疾病期间保护大脑。
“我们接下来的目标是更好地理解这些保护性聚糖在慢性HIV感染和衰老过程中是如何丢失的，优化保存它们的策略，并确定基于聚糖的血液生物标志物是否可以预测谁有未来认知衰退或其他衰老相关并发症的风险，”Abdel-Mohsen说。“我们还希望开发更安全、更有针对性的方法，这些方法可能与目前用于流感的药物相同，也可能不同。”
“最终，目标是从理解这一机制转向设计临床研究，测试安全性、靶点参与度，并最终测试这种方法是否可以改善HIV感染者的健康寿命，并可能适用于更广泛的衰老相关疾病，”他指出。“我认为这项研究突出了一个更广泛的观点：随着HIV感染者寿命延长，下一个主要挑战不仅是延长寿命，还包括保持健康寿命。”
“我们需要理解为什么尽管有优秀的抗病毒治疗，慢性炎症和衰老相关并发症仍然持续存在。聚糖可能为我们提供了一个了解其生物学的新窗口，并最终可能帮助我们开发新的诊断和治疗方法。”
该研究题为“抑制聚糖降解可预防HIV诱导的炎性衰老和认知障碍”，作者为Leila B. Giron、Alejandra Borjabad、Eran Hadas、Janeway Granche、Erika G. Marques de Menezes、Thomas A. Premeaux、Hongxia He、Stephen T. Yeung、Shalini Singh、Courtney Friday、Joshua Glover、Eric Balboa、Derrick Dopkin、Michelle Burrows、Anthony Secreto、Nicolas Skuli、Hiroaki Tateno、Paul W. Denton、Frank Palella、Michael J. Corley、Lishomwa C. Ndhlovu、Philip J. Norris、Katherine Tassiopoulos、David J. Volsky和Mohamed Abdel-Mohsen。
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