产品品质研究协会（PQRI）专家工作组提供了风险管理应用的案例研究示例。
本工艺设计空间案例研究是产品品质研究协会制造技术委员会（PQRI-MTC）风险管理工作组编制的系列八篇案例中的首篇。该系列旨在通过生物制药行业实际应用的质量风险评估实例，深化对人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）Q9《质量风险管理》指南的理解与实践。介绍性文章及首篇定义设计空间的案例研究发表于《制药技术》2011年7月刊。
制造工艺的风险评估是产品研发的关键环节，尤其在质量设计（QbD）中作为支持性工具。在本案例研究中，某药品制剂采用不同变体配方，各配方溶解度特征从缓慢至快速不等。由于产品特定的药代动力学因素导致无法进行体外-体内相关性（IVIVC）评估，但所有配方的溶解度特征相似。已知该溶解度检测方法存在过度敏感性，因此将配方变体研究中溶解度最慢的特征设定为可接受的最慢溶解度标准。该标准将作为加工研究中临床产品质量的替代检测指标。换言之，临床质量的设计空间应包含溶解度快于该最慢变体的产品。为全面理解设计空间的所有潜在影响因素，研究团队对制造工艺开展全面风险评估，确保对高风险区域进行适当考量与控制。
风险问题与风险评估方法
本案例研究制定的风险问题是：基于设计空间，哪些关键输入变量与工艺参数会影响产品质量？
药品制造工艺通常包含多个步骤，每步均涉及需评估的多重变量。所选风险评估方法必须生成可量化输出，以描述与其他风险的相对风险水平。为辅助复杂的评估工作，数据应组织为便于生成可视化摘要的形式。本案例研究选用失效模式与影响分析（FMEA）方法。
风险识别
风险评估团队首先列出所有可能影响产品质量的操作及相关支持系统。在此质量风险管理（QRM）流程阶段，未因工艺被视为"低风险"而排除任何流程（见表I）。
表I：质量风险管理输出结果
风险分析与评估
QRM流程的风险分析阶段旨在评估各潜在风险相关的潜在危害，分析可采用定性、定量或混合方式。
本案例采用定量分析。风险优先数（RPN）通过概率分值、严重度分值及可探测性分值相乘得出，公式如下：
RPN = 概率分值 × 严重度分值 × 可探测性分值
其中概率、严重度与可探测性的评分定义在评估启动前已制定（见表II）。识别风险区域后，领域专家评估各区域并列出对应失效模式及失效影响。随后依据表II评分标准确定概率、严重度与可探测性。结果经汇总审核以确保一致性与准确性，最终输出用于风险优先级排序。
评估项按计算RPN值分为低、中、高风险：RPN＜40为低风险；40–99为中风险；≥100为高风险。风险分级综合考虑RPN值及问题对产品开发的影响程度。实践中，缓解高RPN问题常同时降低低风险区域的计算值。为便于理解与管理表I定义的结果，研究开发了色码图表，将风险评估结果与预期片剂质量相关联，并按特定单元工艺分类。通过此汇总方式，项目团队得以直观呈现风险关联性及基于RPN的优先级排序。
风险控制
通过识别RPN超过阈值的单元操作或程序，制定相应风险缓解策略以降低整体风险水平。该RPN值基于预定义的严重度、概率与可探测性标准，相对其他风险评估结果计算得出。实施缓解措施后，重新计算RPN值以验证预期风险的充分降低。
表II：概率、严重度与可探测性评分方案
风险记录与沟通
风险分析经管理层及项目QRM专家审核。评估获得的知识通过行业论坛系列报告分享至公司其他研发站点及外部机构。此外，本评估经验已纳入当前研发项目，并将制度化应用于未来工作。
风险回顾
依据公司质量体系政策，描述论证依据、风险评估流程、行动计划及结论的报告已提交至内部质量部门用于后续跟进（如审计、批准前检查）。遵循ICH Q9建议的反馈机制，团队针对高RPN项目实施风险缓解工作（如执行行动计划）。工作完成后，小组审查缓解措施结果及风险评估后生产批次，召开第二次质量风险评估聚焦高RPN区域。同时评估初始RPN较低的风险区域，以确定对高优先级区域采取的缓解措施是否产生附加影响（正面或负面）。后续结果以表II格式发布并分发至利益相关方。在风险缓解措施实施后，研究进行了第三次回顾。此次远离初始评估的复查进一步验证了风险评估结论与行动的正确性。
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