1. 引言
癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响全球超过5000万人，年发病率约为每10,000人6例，诊断后十年复发率超过80%[1]。
尽管近年来药物治疗取得了显著进展，但约30%的患者仍经历对现有抗癫痫药物难治的癫痫发作[2]。这种持续存在的药物难治性癫痫突显了显著的未满足临床需求，表明当前治疗策略无法充分解决癫痫发生背后的生物学机制。除癫痫发作的长期持续外，该疾病常与生活质量下降、社会污名、神经精神合并症以及与医疗成本相关的巨大经济负担相关。这些因素显著导致患者生活质量恶化，在资源有限的地区影响尤为明显[3]。
传统抗癫痫药物主要针对中枢神经系统的神经元过度兴奋而开发。越来越多的证据表明，神经元兴奋性和癫痫易感性也受到源自肠道微生物的系统性代谢、免疫和微生物信号的影响。这一轴线被称为微生物-肠道-大脑轴(MGBA)，已成为一个关键的双向通信网络，能够调节神经元兴奋性、癫痫易感性和对抗癫痫药物的反应[4,5,6]。
通过神经、内分泌、免疫和代谢途径，肠道微生物可能影响神经炎症、血脑屏障完整性和神经递质产生，进而影响大脑稳态。
越来越多的证据表明，MGBA功能障碍可能与慢性炎症、代谢、神经发育和神经退行性疾病相关[7,8]。越来越多的研究也揭示了癫痫与肠道之间的密切联系。在健康受试者和癫痫患者之间观察到显著的肠道微生物组成差异。尽管尚未确定明确的癫痫相关微生物特征，但当前研究结果支持肠道菌群失调可能参与癫痫发生和治疗反应的假设。
与此同时，对癫痫饮食疗法的关注不仅在于其作为诱导酮症的代谢干预，还在于其作为调节肠道生态系统、神经免疫信号和微生物代谢途径的潜在手段。在此背景下，本综述旨在批判性地审视关于MGBA在癫痫中作用的当前临床和实验证据，特别关注饮食干预如何影响肠道微生物组成、神经炎症和癫痫易感性。此外，我们讨论了微生物靶向营养策略作为癫痫管理补充方法的潜在优势和局限性。
2. 材料与方法
通过PubMed和Scopus数据库进行叙述性文献搜索，以识别调查癫痫、微生物-肠道-大脑轴(MGBA)和饮食干预之间关系的出版物。搜索包括2000年1月至2026年5月发表的文章，使用以下关键词组合进行："epilepsy"、"drug-resistant epilepsy"、"gut microbiota"、"microbiota–gut–brain axis"、"ketogenic diet"、"modified Atkins diet"、"low glycemic index treatment"、"Mediterranean diet"、"dietary therapy"、"neuroinflammation"、"probiotics"、"prebiotics"和"postbiotics"。使用布尔运算符(AND, OR)优化搜索，并通过手动筛选选定文章的参考文献列表确定其他相关出版物。
本综述考虑的文献包括发表在英语的原始研究文章、临床试验、观察性研究、系统性综述、荟萃分析和实验动物研究。根据其科学相关性和对理解癫痫、肠道微生物和饮食干预之间相互作用的贡献选择出版物。
选定的文献按主题部分组织，涉及癫痫中的肠道微生物变化、肠道炎症和神经炎症、饮食干预以及包括益生菌、益生元和后生元在内的微生物靶向策略。证据以叙述方式综合，以提供当前知识的全面概述，讨论新兴的机制见解，并确定未来研究方向。鉴于本综述的叙述性质，文献搜索旨在识别最相关证据，而非执行具有预定义研究选择程序的正式系统综述。
3. 将肠道微生物群整合到癫痫管理中
3.1. 仅限药物方法的局限性
抗癫痫药物(ASMs)仍是癫痫治疗的基石；然而，约30%的患者继续经历药物难治性癫痫(DRE)，突显了仅限药物方法的局限性。真实世界证据表明，治疗强化超越一线方案通常与不断增加的多药治疗、有限的癫痫控制、不良的耐受性和大量不良事件及医疗资源利用负担相关[9]。这些发现强调了需要补充治疗策略，能够靶向越来越多地参与癫痫发生和治疗反应的代谢、炎症、免疫和微生物机制。
3.2. 癫痫中的肠道微生物变化
在感兴趣的新机制中，MGBA作为参与神经元兴奋性、免疫信号和代谢稳态的双向通信网络受到越来越多的关注。越来越多的证据表明，癫痫患者表现出与健康对照者不同的独特肠道微生物特征，尽管研究结果在不同研究中仍部分异质。
Zhou等人在新诊断局灶性癫痫的儿童中证明了肠道微生物组成的显著变化，其特征是放线菌门的丰度增加和短链脂肪酸(SCFA)产生菌如Faecalibacterium和Anaerostipes的代表减少。有趣的是，其中一些变化在使用奥卡西平治疗后部分改变，表明ASMs与肠道微生物组成之间存在双向相互作用[10]。
同样，Riva等人在遗传性癫痫儿童中确定了独特的肠道微生物群特征，显示药物难治性和药物敏感患者之间的差异，特别是涉及丁酸盐产生菌群，如Eubacterium siraeum组。值得注意的是，这些发现表明特定微生物特征可能作为治疗反应和抗癫痫药物抵抗的潜在生物标志物，支持肠道微生物在癫痫精准医学方法中的新兴作用[11]。其他研究进一步支持了肠道微生物变化的复发模式，其特征是与微生物失衡和粘膜代谢改变相关的菌群富集，包括Akkermansia和Proteobacteria，同时SCFA产生菌减少[12,13]。
Lindefeldt等人[14]和Lee等人[15]也报告了类似发现，观察到药物难治性癫痫儿童中微生物丰富度降低以及Actinobacteria和Bacteroidetes的显著变化。总体而言，这些发现表明癫痫通常与肠道菌群失调的复发模式相关，尽管各研究中报告的特定微生物特征仍存在异质性。尽管在多个队列中报道了SCFA产生菌如Faecalibacterium和Anaerostipes丰度减少，但这些发现仅部分可重复。患者特征、癫痫综合征、年龄、饮食习惯、测序方法和生物信息学流程的差异可能促成了观察到的异质性。此外，抗癫痫药物(ASMs)的潜在影响是一个重要的混杂因素，因为这些药物本身可能改变肠道微生物组成。因此，区分与癫痫相关的微生物特征与药物治疗相关特征具有挑战性，需要更大规模、设计良好的纵向研究。
3.3. 从菌群失调到机制证据
尽管当前人类研究主要证明关联而非因果关系，但实验证据加强了微生物参与癫痫发生和癫痫调节的生物学合理性。特别是，Francesca Mengoni等人证明，将癫痫动物的粪便微生物群移植到健康受体小鼠中增加了对亚临床剂量的匹罗卡品诱发的癫痫持续状态的易感性[16]。这些发现提供了令人信服的实验证据，表明肠道微生物群可能通过微生物-肠道-大脑轴信号通路直接影响神经元兴奋性和癫痫易感性。
总体而言，越来越多的临床和实验证据支持肠道微生物群可能不仅作为疾病活动的生物标志物，而且作为癫痫中神经炎症、癫痫易感性和治疗反应的潜在机制贡献者。这些观察结果支持将微生物靶向干预作为癫痫管理补充策略的新兴理论基础。
4. 癫痫发生中的肠道炎症和神经炎症
4.1. 屏障功能障碍与微生物-肠道-大脑轴
肠道微生物群和大脑通过神经、免疫、内分泌和代谢途径相互交流，统称为MGBA。通过微生物代谢物、免疫信号和迷走神经途径，肠道微生物群有助于调节肠道和血脑屏障完整性、神经免疫稳态和神经元兴奋性[17]。在无菌小鼠中的实验研究表明血脑屏障通透性增加，同时紧密连接表达改变，而正常微生物群的定植恢复了屏障完整性[18,19]。这些发现支持微生物失调可能通过破坏上皮和血管屏障促进系统性炎症和神经炎症信号传导的概念。
4.2. 外周炎症与癫痫易感性
神经炎症日益被认识为癫痫发生和癫痫发作产生的核心贡献者。炎症介质可能增强神经元过度兴奋性，而癫痫发作本身可进一步激活中枢神经系统内的炎症通路[20,21]。实验模型表明，脂多糖(LPS)的系统给药(一种强效的外周炎症诱导剂)可降低癫痫发作阈值并增加癫痫易感性[22]。同样，慢性炎症性疾病，包括炎症性肠病、系统性红斑狼疮和白塞病，已与癫痫风险增加相关。总体而言，这些发现支持外周炎症和系统性免疫激活可能通过放大神经炎症通路和破坏神经免疫稳态促进癫痫发生的概念。
4.3. 肠道炎症作为治疗靶点
肠道炎症与癫痫之间联系的进一步证据来自实验研究，表明结肠炎可能通过系统性炎症信号传导增加癫痫易感性[23]。有趣的是，丁酸钠在炎症条件下显示出抗惊厥作用，支持调节肠道炎症和微生物代谢物可能成为癫痫管理中有希望的补充治疗策略的假设。
总体而言，这些发现表明肠道菌群失调和外周炎症可能通过破坏屏障完整性、系统性免疫激活和神经炎症信号传导促进癫痫发生。然而，支持这些机制的大多数可用证据来自实验动物研究，其在人类中的临床相关性仍有待充分确立。因此，微生物靶向干预目前应被视为有希望的研究策略，而非已确立的治疗方法，需要进一步的机制和临床研究。
5. 超越生酮的饮食疗法：调节癫痫中的微生物-肠道-大脑轴
5.1. 低血糖指数饮食
在癫痫中研究的饮食方法中，低血糖指数疗法可能是一种中间策略，能够结合代谢稳定与比传统生酮疗法更少限制的营养状况。这些特点是否能转化为对肠道微生物组成更有利的影响在很大程度上是假设性的，并且尚未在临床研究中得到一致证明。
低血糖指数饮食(LGID)定义为一种基于食物如何影响血糖水平进行膳食规划的方案。LGID已在包括糖尿病、高胆固醇血症和体重管理在内的多种代谢条件下得到研究[24]。它在药物难治性癫痫的管理中也引起了极大兴趣，因为它比生酮饮食(KD)更容易管理，并显示出令人鼓舞的临床改善结果。Vishal Sondhi等人在Jama Pediatrics上发表的一项针对170名药物难治性癫痫儿童的随机对照试验[25]比较了生酮饮食(KD)、改良阿特金斯饮食(MAD)和低血糖指数治疗(LGIT)24周的结果。KD组的癫痫发作频率中位数降低66%，LGIT组为54%，各组间无统计学显著差异。这一发现应谨慎解释，因为本研究可能未充分把握检测饮食干预间微小疗效差异的能力。此外，癫痫综合征的变异性、基线临床特征和饮食依从性等因素可能影响了观察到的结果。需要更大规模、特征明确的队列的进一步比较研究，以澄清一种饮食方法是否提供优越的抗癫痫疗效。特别重要的是，LGIT显示出更有利的安全性，不良事件发生率低于KD和MAD。总体而言，LGIT作为一种有效且耐受性更好的治疗选择出现，支持在药物难治性癫痫的饮食疗法选择中采用个体化方法。然而，大多数可用研究是在儿科DRE队列中进行的，这些益处是否扩展到成人患者尚未得到充分探索。
此外，最近一项根据系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)指南进行的系统综述与荟萃分析[26]评估了LGID在儿童癫痫中的减少癫痫发作频率的效果，包括2005年至2021年间发表的13项研究。干预持续时间为6至58周。汇总分析显示，34%的患者实现了≥50%的癫痫发作减少，而19%的病例观察到>90%的减少。结果还表明，LGID在较短干预期(<12周)中疗效更高。最近一项对随机对照试验的综述比较了MAD和LGIT在药物难治性癫痫儿童中的应用[27]。它包括三项随机对照试验(RCTs)，共有256名参与者。汇总分析显示，两种饮食在癫痫发作频率降低、无癫痫发作患者百分比以及≥50%或≥90%的应答率方面具有相当的疗效。然而，MAD与更高不良事件发生率相关，而LGIT显示出数值上更高的依从率。总体而言，这些结果支持LGIT作为药物难治性癫痫儿童中MAD的有效且可能更耐受的替代方案。一项在全身性癫痫小鼠模型(GABAAγ2 R43Q突变)中进行的临床前研究评估了LGID对癫痫易感性的影响[28]。经过三周的饮食干预后，喂食低血糖指数饮食的小鼠与高血糖指数组相比，尖波放电减少了约35%，而在高血糖指数和标准饮食之间未观察到差异。在低血糖条件下，低血糖指数饮食的保护作用消失。这些结果表明，LGID的抗惊厥作用可能至少部分通过稳定血糖水平介导，为临床观察提供了生物学依据。
与更限制性的生酮方法相比，LGIT可能通过改善血糖稳定性发挥部分治疗作用。其对肠道微生物群组成的潜在影响已根据其比传统生酮疗法更少限制的饮食状况和更高的纤维摄入量进行假设；然而，支持微生物介导效应的直接证据仍然有限。需要进一步整合微生物组分析的临床研究，以阐明微生物群是否有助于LGIT的治疗效果。尽管如此，关于其对微生物组成和微生物介导的癫痫活动调节的直接影响的证据仍然有限，并且主要来自实验模型。鉴于MGBA在调节神经元功能方面重要性的越来越多的证据，需要进一步的临床研究探讨微生物群作为药物难治性癫痫临床结果的可能中介，特别是针对特定饮食方案引入后的反应。
5.2. 改良阿特金斯饮食(MAD)
5.2.1. 饮食特征和生酮原理
MAD是一种限制性较低的生酮饮食方法，其特征是高脂肪摄入和减少碳水化合物消耗，旨在诱导营养性酮症，同时提高与经典生酮饮食(KD)相比的耐受性和长期依从性[29]。它作为经典生酮饮食的替代方案，因为它更灵活、更可口，导致更少的退出率。此外，它被称为"改良"以区别于最初为减肥设计的传统阿特金斯饮食[30]。
5.2.2. 神经保护和免疫代谢机制
除了酮体产生本身外，MAD旨在诱导和维持稳定的营养性酮症状态，同时影响相互关联的代谢、神经免疫和微生物相关通路，其特征是系统性酮体产生和大脑利用增加。
酮症被认为通过多种可能互补的机制发挥抗惊厥和神经稳定作用，尽管每条通路的相对贡献尚未完全了解。通过将神经元能量代谢从葡萄糖转向酮体，它提供了更稳定和高效的ATP来源，从而减少可能导致神经元过度兴奋的代谢波动。酮症已被提议通过增加γ-氨基丁酸(GABA)可用性和调节谷氨酸/GABA平衡来增强抑制性神经传递。ATP敏感性钾(KATP)通道的激活也被提议作为促进神经元超极化和降低兴奋性的机制。此外，酮症改善线粒体功能并减少氧化应激，这两者都被认为是神经元兴奋性的已知贡献者。兴奋性信号传导通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性的间接抑制和细胞内Ca²⁺流入的限制进一步调节。
酮体，特别是β-羟基丁酸，还被建议发挥表观遗传和抗炎作用，包括组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的抑制，尽管这些机制在癫痫中的临床相关性仍有待充分确立[31]。
越来越多的证据还表明，其中一些代谢和抗炎效应可能部分通过调节肠道微生物和微生物代谢物介导。酮体可能通过促进与抗炎和神经保护代谢通路相关的菌群影响肠道微生物生态，进一步强化酮症与MGBA之间的双向关系。总体而言，这些机制应被视为互补且可能相互作用，而非相互排斥。尽管临床前和实验证据支持其生物学合理性，但这些通路对人类生酮疗法抗癫痫效果的相对贡献尚不确定，需要进一步研究。
5.2.3. 药物难治性癫痫中的临床证据
最近的研究证实，MAD是药物难治性癫痫(DRE)的有效治疗方法。因此，大多数可用证据来自儿科人群，特别是发育性和癫痫性脑病以及难治性局灶性癫痫儿童，而成人数据相对有限。
DRE定义为两种耐受良好、适当选择和使用的抗癫痫药物方案(无论是单药治疗还是药物组合)未能实现持续癫痫发作自由[32]。
Meena等人证明了与托吡酯相比，接受MAD治疗的儿童癫痫发作显著减少，两种干预措施均表现出可接受的耐受性特征[33]。
成人患者中的初步证据还表明，MAD在心因性非癫痫性发作(PNESs)中可能具有潜在益处，特别是在焦虑、抑郁和生活质量测量方面[34,35]；其他研究还报告了接受MAD治疗的患者在生活质量、情绪健康和行为结果方面的改善[36]。
其他研究探讨了MAD和经典生酮饮食(KD)治疗之间的差异。MAD和KD之间的相当疗效已得到一致报告，而MAD通常表现出更好的耐受性、依从性和更少的不良事件[37,38]；在儿科DRE人群中评估MAD和KD的其他比较研究中也观察到类似发现[39]。
5.2.4. 微生物靶向视角
总体而言，这些发现表明MAD可能成为经典生酮疗法的更可持续替代方案，结合抗癫痫疗效与改善的耐受性、依从性和生活质量。除了代谢适应本身外，越来越多的证据表明酮症诱导的神经炎症通路和肠道微生物生态调节可能对其治疗效果有贡献，进一步支持KDTs在微生物-肠道-大脑轴框架内的作用。
5.2.5. MAD诱导的微生物调节
MAD的疗效也与其对微生物群组成的变化有关；例如，这种饮食减少了放线菌门，降低了变形菌门的相对丰度；缺乏变形菌门与血清总氧化状态降低相关，从而减少了炎症，特别是与癫痫相关的神经炎症[40]。MAD还与增加SCFA的产生相关，通过富集参与其合成的微生物分类群，可能有助于肠道稳态和神经免疫调节。与西方饮食不同，MAD与参与神经递质前体生物合成的微生物代谢途径变化相关，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。尽管这些发现表明对微生物-肠道-大脑通信的潜在影响，但其对癫痫控制的临床相关性尚不确定，目前没有直接证据将这些微生物代谢变化与改善的癫痫结果联系起来。此外，MAD诱导了细菌神经递质前体如L-色氨酸的代谢通量方向性变化，在Bacillus licheniformis和Dorea formicigenerans等细菌分类群中，表明可能影响MGBA内的血清素能和多巴胺能信号传导[41]。MAD对肠道微生物群组成的影响还在抗生素相关Clostridioides difficile感染的背景下进行了研究。证据表明，MAD可能增加C. difficile过度生长的易感性，这可能是由于抑制其增殖的分类群的耗尽和支持其扩张的氨基酸在肠腔中可用性的增加[42]。此外，Yu等人的研究评估了MAD对参与者的影响，其中一些人实现了临床上显著的体重减轻。体重至少减轻10%的参与者表现出细菌和真菌肠道多样性增加。这些微生物变化涉及Firmicutes和Bacteroidetes两个门，这两个门广泛参与代谢和神经精神疾病。鉴于这些微生物门在多种神经精神疾病中的确立作用，这些发现强调了MAD在调节肠道-大脑轴方面的潜在作用[43]。
总体而言，这些发现表明MAD可能影响肠道微生物组成和代谢途径，而不仅仅限于酮症。然而，这些微生物相关变化是否直接有助于癫痫减少仍有待确定，现有证据尚不能推断微生物重塑与临床结果之间的因果关系。
5.2.6. 改良阿特金斯饮食(MAD)的局限性
即使它比经典生酮饮食限制性更小，MAD的长期依从性仍可能出现营养缺乏，特别是在儿科患者中钙和维生素D的摄入[44]。此外，钙、维生素D和其他对骨骼健康至关重要的微量营养素缺乏增加了骨脱矿和骨质减少的风险，这在遵循MAD的儿童中很常见。其他潜在的长期后果包括免疫力减弱、代谢紊乱和胃肠道问题，如便秘、脱水和电解质失衡[45]。研究结果强调了对接受生酮饮食疗法的患者进行长期营养监测、保持饮食质量和多样性以及常规评估微量营养素状态的重要性。
5.3. 超越生酮的生酮疗法：肠道微生物群的作用
5.3.1. 生酮疗法作为代谢和神经免疫干预
生酮饮食疗法(KDTs)自1920-1930年代以来一直用于治疗癫痫，尽管随着新抗癫痫药物的出现，其使用有所下降。在1990年代，随着令人鼓舞的临床证据的出现，对这些方法的兴趣重新燃起，KDTs现在被公认为是不适合手术的药物难治性癫痫患者的全球有效治疗替代方案。它们最强有力的证据基础目前存在于儿科药物难治性癫痫中，包括发育性和癫痫性脑病如Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征和葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征(GLUT1-DS)，而成人证据相对有限，尽管越来越多的研究支持其在选定成人人群中的使用[46]。
"KDTs"一词目前涵盖多种在生酮比例和食物组成上不同的饮食方案，包括经典生酮饮食(cKD)、中链甘油三酯生酮饮食(MCT-KD)、MAD和低血糖指数治疗(LGIT)[47]。
生酮饮食通过高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物摄入诱导酮症的代谢状态。传统上，KDTs的治疗效果主要归因于酮体产生和改变的大脑能量代谢。然而，越来越多的证据表明，生酮疗法可能涉及线粒体功能、氧化应激减少、神经递质调节、神经炎症和肠道微生物群重塑的更广泛神经保护作用。在此背景下，生酮疗法正越来越多地被重新考虑不仅作为代谢干预，而且作为微生物-肠道-大脑轴的调节剂。
5.3.2. 生酮疗法期间的肠道微生物群重塑
饮食深刻影响肠道微生物群组成和活性，KDTs诱导独特的微生物和代谢变化，可能有助于癫痫控制。几项研究表明，生酮疗法减少碳水化合物降解细菌和总体微生物多样性，同时富集Bacteroides、Prevotella和Akkermansia等分类群，同时减少Escherichia coli。这些微生物变化与微生物代谢物的改变相关，包括短链脂肪酸(SCFAs)，这些代谢物参与肠道-大脑轴调节、神经炎症和神经元兴奋性。
人类研究进一步支持这些发现。Xie等人[48]报告称，在药物难治性癫痫儿童中进行一周KD后，Bacteroides、Bifidobacterium和Prevotella增加，而Cronobacter和Proteobacteria减少，表明增强了抗炎潜力。Zhang等人[49]观察到，六个月KD在应答者中诱导了微生物变化，包括Alistipes、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Rikenellaceae的富集，与≥50%的癫痫发作减少相关。
同样，Gong等人[50]报告称，在六个月KD后，粪便SCFA浓度增加，同时有益分类群富集和潜在促癫痫菌减少。乍看之下，在生酮饮食疗法期间增加SCFA产生似乎与碳水化合物摄入量显著减少相矛盾。然而，这一发现并未在所有研究中一致报告，可能取决于多种因素，包括生酮饮食的特定组成、膳食纤维的残留摄入量和具有增强发酵能力的微生物分类群的选择性富集。因此，SCFA产生的变化应谨慎解释，因为它们可能受到饮食组成和微生物群重塑的共同影响，而不仅仅是碳水化合物限制。Lindefeldt等人进一步表明，KD显著改变了微生物组成和代谢途径，特别是涉及碳水化合物代谢的途径，表明实质性的微生物代谢重编程[14]。
总体而言，这些发现表明生酮疗法诱导了肠道生态系统的深刻重塑，可能通过微生物代谢物、免疫信号和神经活性通路调节来影响癫痫易感性[51]。
5.3.3. 微生物介导的抗癫痫机制
临床前研究提供了支持生酮疗法微生物介导的抗癫痫作用的令人信服的证据。Olson等人证明，无菌或抗生素处理的小鼠在KD下未能实现癫痫保护，而来自KD喂养供体的粪便微生物群移植恢复了抗癫痫效果。此外，与Akkermansia muciniphila和Parabacteroides的共定植预防了无菌小鼠中的癫痫发作，而单物种定植则没有，突显了特定微生物相互作用在介导癫痫保护中的重要性。
从机制上讲，生酮疗法似乎能够通过微生物代谢物和肠道衍生信号通路调节神经递质平衡、神经炎症和血脑屏障完整性。Olson等人还证明，KD增加了海马GABA/谷氨酸比例，表明微生物衍生的代谢物可能直接影响抑制性和兴奋性神经传递[52]。
微生物衍生的SCFA和其他代谢物可能通过调节神经元兴奋性、减少神经炎症和促进血脑屏障完整性进一步促进癫痫保护。此外，生酮配方中包含的膳食纤维可能支持SCFA产生菌，潜在增强生酮疗法的神经保护作用。
5.3.4. 临床和转化视角
尽管临床结果令人鼓舞，但生酮疗法引起的微生物变化引发了关于长期肠道稳态的重要问题。Lindefeldt等人观察到KD期间健康促进的纤维降解细菌减少，表明抗癫痫疗效与肠道生态系统稳定性之间可能存在权衡[14]。这些观察结果也突显了生酮饮食疗法的潜在矛盾。尽管生酮饮食可能促进与癫痫控制相关的微生物变化，但它们可能同时减少总体微生物多样性并耗尽参与纤维发酵和维持肠道稳态的分类群。这些变化的长期临床意义尚不确定，因为目前尚不清楚它们是代表对饮食干预的暂时适应还是肠道生态系统中潜在不利的改变。这些考虑强调了通过保持饮食质量并在可行的情况下纳入富含纤维、支持微生物的食品来优化生酮饮食方案的重要性，而不损害治疗效果。
这些发现表明，长期生酮疗法引起的持续微生物改变可能随时间变得适应不良，特别是如果饮食方法严重依赖可能加剧肠道炎症的加工生酮产品或低纤维配方。相反，使用新鲜、高质量的全食物和富含纤维的生酮策略可能更好地保持微生物多样性和肠道稳态。
总体而言，越来越多的证据支持生酮疗法不仅作用于酮症本身，还诱导复杂的代谢、微生物和神经免疫重塑。未来研究应旨在识别与治疗反应相关的微生物特征，同时澄清长期生酮饮食引起的微生物重塑的后果，以优化既保持抗癫痫效果又保持肠道生态系统完整性的饮食方案[50,51]。
5.4. 地中海饮食和富含纤维的饮食模式
5.4.1. 支持微生物和抗炎效果
自50多年前的七国研究以来，地中海饮食一直被认为是预防营养和健康促进的典范[53]。这种饮食模式强调未加工的植物性食品、橄榄油、豆类、全谷物、水果、蔬菜、鱼类和适度的乳制品摄入，同时限制红肉和超加工食品。
多项研究表明，坚持地中海饮食与有益微生物分类群的富集相关，包括Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia spp.，同时减少潜在促炎细菌如Ruminococcus gnavus和Collinsella aerofaciens[53,54,55]。这些微生物变化与短链脂肪酸(SCFAs)的增加相关，特别是丁酸盐，有助于肠道屏障完整性、免疫调节和抗炎信号传导。
SCFA，包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，通过G蛋白偶联受体和肠内分泌信号传导的调节发挥多效作用。特别是，丁酸盐支持结肠细胞代谢，增强粘液产生，加强上皮屏障完整性，减少炎症激活，而较低的肠道pH值限制了Clostridia和Enterobacteriaceae等病原菌的生长[56]。然而，与KD不同，支持地中海饮食在癫痫中的证据目前是间接的，主要来自评估代谢健康、炎症和微生物组成的研究，而非特定癫痫综合征的结果。
5.4.2. 癫痫中的潜在意义
与生酮饮食疗法相比，直接评估地中海饮食在癫痫中的证据仍然有限。然而，对其作为支持微生物和抗炎饮食模型的潜在作用日益关注，该模型可以调节微生物-肠道-大脑轴。
Kaner等人评估了85名癫痫儿童对地中海饮食的依从性，并观察到地中海饮食模式与代谢和肠道健康相关的纤维、矿物质和微量营养素摄入之间存在正相关[57]。尽管未特别证明对癫痫控制的直接影响，但这些发现表明富含纤维的饮食模式可能有助于改善儿科癫痫中的肠道稳态和代谢平衡。
总体而言，基于目前的间接证据，地中海饮食可能成为一种有希望的补充饮食方法，旨在支持肠道微生物多样性、减少神经炎症信号传导，并促进癫痫患者的长期代谢健康。其高纤维含量和促进短链脂肪酸(SCFA)产生菌的能力可能有助于改善肠道屏障完整性、免疫调节和神经炎症通路的调节，这些通路越来越多地参与癫痫发生和癫痫相关合并症[56]。此外，地中海饮食模式与认知和心理健康结果的有益效果相关，支持其作为神经系统疾病中长期支持微生物干预的潜在相关性[53,56]。
与作为直接抗癫痫治疗的作用不同，地中海饮食可能因此代表一种可持续的补充营养策略，能够调节涉及微生物-肠道-大脑轴的代谢、炎症和微生物相关通路。然而，需要进一步的临床和机制研究来阐明其对癫痫调节和治疗反应的潜在作用。
未来癫痫的个性化营养方法可能因此整合支持微生物的饮食模型、生酮策略、纤维补充和基于代谢物的干预，根据个体炎症和微生物特征。
尽管直接抗癫痫证据有限，但地中海饮食可能成为一旦癫痫稳定性达到后补充生酮干预的有用长期支持微生物框架。
5.5. 西方饮食模式、菌群失调和神经炎症信号传导
西方饮食以高热量摄入、高动物蛋白、饱和脂肪、简单糖和超加工食品为特征，同时低纤维、水果和蔬菜消费，对肠道微生物群产生深远影响。这种饮食模式与微生物多样性减少和经常与促炎代谢谱和肠道稳态受损相关的微生物配置改变相关。其他常见的富集分类群包括Ruminococcus、Faecalibacterium、Bifidobacterium、Alistipes、Blautia和Bilophila。同时，纤维摄入减少和SCFA产生微生物群落的破坏可能导致有益短链脂肪酸(SCFAs)产生减少，特别是丁酸盐，可能影响肠道屏障完整性和神经炎症信号传导。
红肉中丰富的化合物，如胆碱和肉碱，可被肠道微生物代谢为三甲胺(TMA)，在肝脏中转化为三甲胺N-氧化物(TMAO)，这是一种与慢性疾病相关的代谢物[58,59]。除了宏量营养素组成外，西方饮食模式中典型的超加工食品含有可直接或间接调节微生物生态和肠道炎症通路的添加剂、防腐剂、乳化剂和人工甜味剂[60]。非营养性甜味剂，包括糖精、蔗糖素和阿斯巴甜，可能随着时间的推移改变微生物多样性，尽管其长期影响尚不清楚。其他添加剂，如卡拉胶，可破坏肠道粘液层并促进肠道炎症，而人工色素如诱惑红AC可影响微生物硫代谢。防腐剂(如亚硝酸钠)和乳化剂(如羧甲基纤维素、聚山梨酯-80)也影响微生物组成和功能[61]。
总体而言，西方饮食促进慢性低度炎症、肠道屏障功能障碍和适应不良的MGBA信号传导，与肥胖和广泛非传染性疾病风险增加相关。越来越多的证据表明，西方饮食模式可能通过微生物介导的免疫和代谢通路促进神经炎症激活和神经元兴奋性改变[61,62]。微生物弹性降低、SCFA产生菌减少、肠道通透性增加和系统性炎症激活可能共同导致与神经元易损性增加和癫痫发生相关的条件。通过促进系统性炎症、小胶质细胞激活和血脑屏障完整性破坏，西方饮食模式可能降低癫痫发作阈值并促进神经元过度兴奋，为饮食诱导的菌群失调和癫痫发生之间的机制联系提供了合理解释[6,63]。
与地中海饮食等支持微生物的饮食模型相反，长期坚持西方饮食模式可能因此损害肠道生态系统稳定性和代谢灵活性，可能加剧与癫痫及其合并症相关的炎症和神经免疫通路。从癫痫角度来说，这些观察结果特别相关，因为慢性系统性炎症、肠道屏障功能受损和微生物代谢物产生的改变都已被认为与降低癫痫发作阈值和促进神经炎症通路有关。尽管直接临床证据将西方饮食模式与癫痫发作频率联系起来仍然有限，但与此饮食模式相关的生物学机制为将饮食质量视为癫痫管理中潜在可修改因素提供了合理理由。
尽管直接证据将西方饮食模式与癫痫易感性和癫痫临床结果联系起来仍然有限，但现有的机制证据支持进一步调查饮食质量作为影响神经炎症和癫痫风险的潜在可修改因素。
5.6. 癫痫中的限制性饮食
目前，支持对癫痫患者使用限制性饮食方案(如无麸质或无乳糖饮食)的证据有限且不一致，除非有明确的临床指征，如乳糜泻、乳糖不耐受或其他经证实的食物过敏。目前，对没有特定医学指征的癫痫患者经验证地采用限制性饮食方案尚未与改善的癫痫控制、肠道微生物多样性或神经系统结果一致相关。相反，不必要的饮食限制可能增加营养不良风险，原因是微量营养素缺乏，同时减少饮食多样性并可能损害支持微生物的营养素摄入。这些改变可能对肠道生态系统稳定性、代谢稳态和整体健康状况产生负面影响。
无麸质饮食(根据ESPGHAN指南仅推荐给乳糜泻患者)通常导致更高加工食品的消费，并可能导致叶酸(B9)、硫胺素(B1)、烟酸(B3)和维生素B12的缺乏，因为许多工业无麸质产品使用未强化的精制面粉[63,64,65]。同样，长期无乳糖方案可能在没有适当监督的情况下损害钙和维生素D的摄入，而经验证的酪蛋白排除在癫痫中缺乏充分证据，除非有特定临床指征[66,67]。此外，大多数针对儿童的商业无麸质产品含糖量高、脂肪和钠含量高，高达98%超过了PAHO(泛美卫生组织)设定的营养阈值[68]。重要的是，依赖强化超加工"无"产品来补偿营养缺乏可能反而增加接触添加剂、精制糖、乳化剂和工业植物油的机会，所有这些都可能进一步影响肠道微生物组成和炎症通路[69]。从支持微生物的角度来看，更可取的策略可能包括强调天然营养密集和最少加工的食品，如伪谷物、鸡蛋、乳制品、鱼类、家禽和内脏。这些食品提供必需维生素和矿物质，同时避免不必要的饮食限制。
然而，应该承认，关于限制性饮食的大多数可用证据来自营养学和胃肠病学的更广泛领域，而非癫痫特异性研究。因此，尽管这些发现为不必要的饮食限制的潜在营养和微生物相关后果提供了有用见解，但它们对癫痫控制和癫痫结果的直接影响尚未充分确立。
总体而言，当前的癫痫特异性证据不支持在没有明确医学指征的情况下常规实施限制性饮食方案。虽然一般营养证据突显了不必要饮食限制的潜在风险，但需要更多针对癫痫的研究来确定其对癫痫控制、肠道微生物群和长期神经系统结果的影响。
尽管MGBA代表了肠道和中枢神经系统之间双向通信的总体框架，但免疫信号是其一个主要的机制组成部分。因此，微生物-肠道-免疫轴应被视为更广泛的MGBA内的互连通路，而非独立的生物学实体。通过调节肠道屏障完整性、系统性炎症、细胞因子信号传导和神经免疫反应，免疫机制提供了将肠道微生物活动与大脑功能和癫痫易感性联系起来的关键界面。为了清晰起见，图1和图2中示意性地说明了不同饮食模式对与癫痫相关的微生物-肠道-免疫轴、血脑屏障完整性和神经炎症通路的拟议影响。这些图表旨在总结从当前实验和临床证据中得出的机制假设，不应解释为表示完全确立的因果通路。
6. 将微生物靶向补充整合到癫痫管理中
6.1. 益生菌、益生元和后生元：微生物-肠道-大脑轴内的生物学功能
微生物靶向补充已成为微生物-肠道-大脑轴(MGBA)框架内有希望的补充策略，旨在调节肠道稳态、微生物代谢物产生、神经免疫信号传导和宿主生理学。益生菌被世界卫生组织(WHO)定义为当以足够量施用时，对宿主有益健康的活微生物。这些微生物通过多种机制影响宿主，包括调节免疫反应和维持平衡的肠道环境。通过塑造肠道微生物群组成，益生菌可以促进有益微生物种群的持续存在[70]。同样，益生元是被宿主微生物选择性利用以有益健康的底物[71]。这些包括非消化性低聚糖、可溶性可发酵纤维和人乳低聚糖(HMOs)。由于人类消化酶无法降解这些化合物，它们大部分完整地到达结肠，其中共生细菌将其发酵成SCFA，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA代表了通过微生物发酵产生并能够调节肠道屏障完整性、免疫稳态和神经炎症信号传导的最佳表征后生代谢物类别之一[72]。总体而言，益生菌、益生元和后生元在调节MGBA中动态相互作用，可能影响越来越多地参与癫痫和神经系统疾病的炎症、代谢和神经免疫通路。
6.2. 神经递质调节和肠道-大脑通信
益生菌、益生元和后生元在MGBA的调节中紧密相连。某些益生菌菌株，有时称为"精神益生菌"，可能通过产生神经活性途径的神经递质和微生物代谢物直接或间接地调节神经活性途径，从而影响肠道-大脑通信。例如，GABA由特定的Lactobacillus和Bifidobacterium菌株分泌，去甲肾上腺素由Saccharomyces、Bacillus和Escherichia分泌，血清素由Enterococcus、Streptococcus、Escherichia和Candida分泌，多巴胺由Bacillus和Serratia分泌[71,72]。几项在啮齿动物中的实验研究表明，益生菌可以调节大脑神经化学和行为。例如，Lactobacillus rhamnosus(JB-1)的给药增加了大脑中的GABA和谷氨酸水平，改变了GABA受体表达，并调节了应激诱导的行为[73]。同样，Bifidobacterium infantis使免疫反应正常化，恢复了基础去甲肾上腺素浓度，并调节了大鼠前额皮质中的多巴胺和血清素代谢物[74]。总体而言，这些发现支持肠道微生物可能通过涉及微生物代谢物、神经递质、迷走神经信号传导和免疫介质的双向通路影响神经元信号传导、应激反应性和神经免疫稳态的概念。
然而，当前证据基础仍受到适当规模的随机对照试验稀缺的限制，无法对微生物靶向补充在癫痫中的临床疗效得出明确结论。
6.3. SCFA、表观遗传调控和神经炎症
SCFA介导宿主生理学的多种效应。它们调节组蛋白乙酰化和甲基化[75]，刺激肠内分泌分泌激素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)，并调节神经递质水平，包括血清素[76]。SCFA还激活迷走神经信号[77]并加强肠道屏障完整性，防止细菌转位[78]。特别是丁酸盐，作为结肠细胞的能量来源，增强粘液产生，通过调节性T细胞调节免疫反应，并影响系统能量稳态、肥胖、癌症、炎症、大脑功能[79]。此外，丁酸盐通过涉及肠神经系统、迷走神经信号传导和下丘脑-垂体-肾上腺轴的相互作用促进肠道-大脑通信[80]。在药理浓度下，丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制和NF-κB调节等机制发挥系统抗炎和表观遗传作用[81]。尽管由饮食发酵产生的丁酸盐对大脑的直接接触有限，但由饮食、益生菌或益生元补充诱导的增强SCFA产生一致地支持肠道屏障完整性、免疫调节和系统代谢稳态。越来越多的证据表明，这些机制也可能有助于调节MGBA内的神经炎症通路和神经元兴奋性(表1)。
6.4. 癫痫中的转化视角
总体而言，越来越多的证据表明微生物靶向补充可能影响神经炎症、肠道通透性和与微生物-肠道-大脑轴相关的信号传导。然而，癫痫中的当前证据仍处于初级阶段，主要来自临床前研究，临床数据有限。因此，尽管益生菌、益生元和后生元代表有希望的研究方法，但其在癫痫中的常规临床使用目前无法推荐，需要设计良好的临床试验来确定其疗效和安全性。
未来的个性化治疗方法可能将微生物靶向补充与生酮疗法、富含纤维的营养策略和基于代谢物的干预相结合，根据个体微生物、代谢和炎症特征。需要进一步的临床和机制研究来阐明菌株特异性效应、最佳治疗组合、长期安全性和其对癫痫控制和癫痫相关合并症的潜在影响。
7. 未来方向和癫痫中的精准营养
未来的研究预计将超越标准化饮食干预，转向根据个体生物特征量身定制的精准营养方法。随着肠道微生物群越来越多地被认为是宿主代谢、免疫和大脑功能的主要调节器，理解其复杂网络可能提供通过靶向营养干预调节人体生理学的前所未有的机会。在此背景下，解码微生物组可能成为宿主的人体生物学解码形式，从而更深入地理解将饮食、微生物生态系统和神经元功能联系起来的机制[8]。
多组学技术(包括宏基因组学、转录组学和代谢组学)的进步，结合人工智能和机器学习方法，可能使微生物、代谢和临床数据整合到个体微生物组生态系统的综合数字表征中[84]。这些基于微生物组的模型可能有助于识别预测性生物标志物，改善患者分层，并支持开发个性化饮食干预[85]。
最终，组学科学、计算生物学和精准营养的融合可能使临床医生能够靶向特定微生物和代谢通路，将饮食疗法从一般干预转变为癫痫管理中基于机制和个体化的组成部分。
8. 当前证据差距和方法学挑战
尽管MGBA作为癫痫潜在治疗靶点日益受到关注，但当前证据仍受到若干方法学挑战的限制。许多可用研究的特点是样本量小、患者群体异质性、癫痫病因、年龄、抗癫痫药物和饮食干预的差异，限制了研究间的可比性。此外，关于癫痫综合征、疾病病因和治疗反应性存在显著异质性，使得难以确定微生物相关改变是跨癫痫亚型共享的，还是特定于特定临床表型的。
另一个异质性来源与研究人群的年龄分布有关。许多微生物群和饮食干预研究主要在儿科队列中进行，而成人数据相对有限。因此，研究结果在年龄组间的外推应谨慎解释，未来研究应进一步调查年龄特异性微生物特征和治疗反应。
此外，饮食习惯、生活方式因素、抗生素暴露和其他环境影响是可能显著影响肠道微生物群组成和代谢谱的重要混杂变量。微生物组测序方法、生物信息学分析和结果测量的变异性进一步导致研究间不一致。
最重要的是，大多数可用证据是观察性的，使得难以确定肠道微生物改变、饮食干预和癫痫控制之间的因果关系。需要更大规模、纵向和多组学研究来更好地定义将微生物-肠道-大脑轴与癫痫联系起来的机制通路，并识别用于个性化治疗方法的可靠生物标志物。一个尚未解决的重要问题是缺乏能够一致区分治疗应答者和非应答者的可重复微生物特征。尽管几项研究已经确定了特定微生物分类群与临床结果之间的关联，但这些发现在独立队列中很少被复制。这种变异性可能反映了患者人群、癫痫综合征、抗癫痫药物、饮食干预、测序方法和分析方法的差异。此外，治疗反应可能更少地取决于个别微生物分类群的存在或缺失，而更多地取决于肠道微生物组的更广泛功能和代谢特征。未来整合宏基因组学、代谢组学和纵向分析的研究将对于识别与治疗反应相关的稳健微生物组生物标志物至关重要。
9. 结论
关于MGBA的越来越多的证据正在逐步重塑对癫痫饮食疗法的理解。这些干预不应再被视为仅旨在诱导酮症的代谢策略，还可能影响肠道微生物生态、神经免疫信号传导和肠道稳态。在此背景下，生酮和支持微生物的饮食方法可能通过相互关联的代谢、免疫和微生物机制影响癫痫易感性。然而，当前的大部分证据仍是关联性的，微生物介导机制对饮食疗法临床疗效的确切贡献仍有待充分确立。需要进一步设计良好的纵向和机制研究，将这些有希望的发现转化为临床实践。
未来研究应关注整合饮食干预与微生物组分析、代谢组学和其他多组学方法的综合临床研究，以识别与治疗反应相关的微生物和炎症特征，并开发更个性化的微生物靶向策略。
重要的是，微生物导向的干预，包括个性化营养以及益生菌、益生元和后生元的使用，不应被视为药理学治疗的替代品，而应作为与常规抗癫痫治疗并行的补充策略。因此，饮食疗法不应被视为仅在药理学和临床失败后引入的"最后手段"选项，而是作为有价值的辅助策略，可在个性化医学框架内补充常规抗癫痫治疗。
【全文结束】