（萨克拉门托）——加州大学戴维斯医学院的研究人员揭示了肠道微生物群失衡如何加剧某些肠道细菌产生代谢副产物。这种失衡驱动了一个反馈循环，使小鼠的慢性肾病恶化。科学家们发现了一种可能打破这一破坏性循环的试验性药物。该研究成果发表在《科学》杂志上。
研究团队表明，肾功能受损导致结肠中硝酸盐水平升高。硝酸盐又加速了大肠杆菌产生吲哚（一种有机化合物），吲哚会转化为有害的废物——吲哚硫酸酯——进一步损害肾脏。
阻断肠道中单一酶（诱导型一氧化氮合酶，iNOS）的产生，就能阻止这一破坏性循环。
“先前的研究表明，慢性肾病与粪便中肠杆菌科细菌丰度升高有关，”该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系的项目科学家李智妍说。肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，包括无害菌和致病菌。
“这项研究确定了来自宿主的硝酸盐是一个开关，能将大肠杆菌等常见肠道细菌转变为能够加速慢性肾病的吲哚生产者，”李说道。
慢性肾病影响美国约七分之一的成年人
慢性肾病是肾功能逐渐丧失的疾病，影响美国约七分之一的成年人，即约3550万美国人。约三分之一的糖尿病患者和五分之一的高血压患者患有肾病。在全球范围内，2023年估计约有7.88亿人患有慢性肾病。
对于肾衰竭患者，血液透析是一种从血液中清除废物和多余液体的救生程序。但吲哚硫酸酯无法通过透析去除，因为它与血清白蛋白（血液中一种常见蛋白质）结合。血清吲哚硫酸酯水平越高，慢性肾病越严重。
“通过识别驱动慢性肾病期间肠杆菌科细菌增加的诱因，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究将iNOS作为干预策略的潜在靶点，”医学微生物学与免疫学系杰出教授、该论文的资深作者安德烈亚斯·鲍姆勒说。
方法与可能的疗法
研究人员在小鼠中测试了大肠杆菌的特定菌株。他们还测试了患有和不患有慢性肾病的人的粪便样本。
在小鼠中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠黏膜层中Nos2（负责生成iNOS的基因）转录增加。
- iNOS增加导致一氧化氮增加，一氧化氮与氧自由基反应生成硝酸盐。
- 硝酸盐水平升高促进了大肠杆菌生长，导致肾脏毒素吲哚硫酸酯产量增加，形成破坏性反馈循环。
除了小鼠的发现，研究人员还发现，患有慢性肾病的人的粪便样本显示出与小鼠相同的效应。虽然肾病患者粪便样本中大肠杆菌水平较高，但只有在添加硝酸盐时，吲哚产量才会增加，而健康对照组则没有。
为了确定降低iNOS水平是否能改善小鼠的预后，研究人员测试了氨基胍，这是一种已知能抑制iNOS的试验性药物。给予氨基胍的小鼠显示出黏膜硝酸盐减少、吲哚硫酸酯降低以及肾脏预后改善。
局限性与下一步
尽管这些结果有望找到减少吲哚硫酸酯的机制，并可能改善肾病的进展，但研究人员指出了几个局限性。
虽然人类肠道细菌在小鼠中复制了硝酸盐依赖性的吲哚激增，但还需要更多研究来证实人类中的结果。还需要临床试验来测试iNOS抑制剂或其他激动剂或抑制剂是否能安全地降低慢性肾病患者的吲哚硫酸酯水平并改善预后。
最后，他们指出肠道生态系统很复杂。大肠杆菌不是唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐途径可能带来未知的权衡。
“这项研究表明，改变肠道环境——而不仅仅是微生物本身——可以对疾病进展产生深远影响，”鲍姆勒说。“靶向塑造微生物代谢的宿主途径可能代表了一种干预慢性肾病的新方法。”
完整的作者和资助者名单见论文。
资源：
- 阅读论文
- 安德烈亚斯·鲍姆勒实验室
- 加州大学戴维斯医学微生物学与免疫学系
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