在一些阿尔茨海默病患者的大脑中，隐藏着一个意想不到的罪魁祸首：一种常见的病毒，可能在无声中加剧他们的疾病。尽管科学家们长期以来一直怀疑微生物可能在阿尔茨海默病中起作用，但新的研究揭示了一种令人惊讶的联系，即一种感染大多数人的病毒与这种毁灭性的神经系统疾病的特定亚型之间存在关联。
这项由亚利桑那州立大学和多个合作机构的研究人员领导的研究表明，人类巨细胞病毒（HCMV）——一种感染80%以上80岁成年人的病毒——可能在阿尔茨海默病中发挥比之前认为的更重要的作用，尤其是在与特定的免疫系统反应结合时。
该研究集中在一种称为小胶质细胞的脑细胞上，这些细胞标记有一种名为CD83的蛋白质。研究发现，47%的阿尔茨海默病患者大脑中含有CD83阳性小胶质细胞，而未受影响的个体中这一比例仅为25%。
这项发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上的研究特别值得注意，因为它考察了多个身体系统，包括肠道、连接肠道和大脑的迷走神经，以及大脑本身。研究人员发现，大脑中含有CD83阳性小胶质细胞的受试者更有可能同时患有HCMV和结肠、迷走神经和脑组织中高水平的免疫球蛋白G4（IgG4）抗体。
“我们认为我们发现了一种生物学上独特的阿尔茨海默病亚型，可能影响到25%至45%的患者，”该研究的共同作者、亚利桑那州立大学-班纳神经退行性疾病研究中心的研究副教授本·里德黑德博士在一份声明中说，“这种亚型的阿尔茨海默病包括标志性的淀粉样斑块和tau缠结——用于诊断的微观脑异常——并且具有大脑中病毒、抗体和免疫细胞的独特生物特征。”
研究团队检查了阿尔茨海默病患者和健康对照组的多个身体部位的组织样本。他们发现，大脑中含有CD83阳性小胶质细胞的患者显著更有可能同时患有HCMV和结肠、迷走神经和脑组织中升高的IgG4水平。
“对我们来说，能够获得同一患者的多种组织至关重要。这使我们能够将研究拼凑在一起，”里德黑德补充道，他同时也是该中心的埃德森老年痴呆症研究教授。
为了进一步研究HCMV感染对脑细胞的潜在影响，研究团队使用了脑类器官——在实验室中培养的简化版人类脑组织。当这些类器官被HCMV感染时，它们显示出两种阿尔茨海默病的关键标志物——β-淀粉样蛋白42和磷酸化Tau-212的加速发展。感染的类器官还表现出更高的神经元死亡率。
研究人员强调，虽然HCMV感染很常见，但只有少数个体显示出肠道HCMV感染的证据，这似乎是病毒进入大脑的关键因素。
研究作者建议，在某些个体中，HCMV感染可能触发一系列涉及免疫系统的事件，从而有助于阿尔茨海默病的发展或进展。这一点尤其有趣，因为这可能解释了为什么有些人会患上阿尔茨海默病，而另一些人则不会，尽管HCMV在一般人群中非常普遍。
展望未来，研究团队正在开发一种血液测试，以识别慢性肠道HCMV感染的个体。他们希望将这种测试与新兴的阿尔茨海默病血液测试结合起来，评估现有的抗病毒药物是否对这种亚型的阿尔茨海默病有益。
“我们非常感谢我们的研究参与者、同事和支持者给予我们机会，以一种我们任何一个人无法单独完成的方式推进这项研究，”班纳阿尔茨海默病研究所执行主任、该研究的资深作者埃里克·雷曼博士指出，“我们对有机会让研究人员验证我们的发现感到兴奋，这些发现可能在阿尔茨海默病的研究、分类、治疗和预防方面产生影响。”
随着识别慢性HCMV感染患者的血液测试的开发，这项研究不仅可能解释为什么有些人会患上阿尔茨海默病——它还可能指向预防该病的方法。最终，理解这种毁灭性脑疾病的关键可能一直隐藏在我们的肠道中。
论文摘要
方法
该研究采用了多方面的调查方法。研究人员使用免疫组织化学分析了多个身体部位（大脑、肠道和迷走神经）的组织样本，检测HCMV和IgG4的存在。他们还检查了脑脊液样本，寻找针对HCMV的特定抗体。此外，他们使用实验室培养的脑类器官研究了HCMV感染对脑细胞的直接影响。研究包括了阿尔茨海默病患者和健康对照组的样本，并在一个独立队列中验证了结果。
主要结果
主要发现显示，含有CD83阳性小胶质细胞的患者在多个组织中HCMV和IgG4的水平显著更高。在实验室实验中，HCMV感染导致阿尔茨海默病相关蛋白的增加和细胞死亡的增加。研究发现这些因素之间存在强烈的统计关联，表明从病毒感染到疾病进展的连贯路径。
研究局限性
虽然该研究显示了强烈的关联，但不能明确证明HCMV导致阿尔茨海默病。样本量虽然足够，但在未来的研究中可以更大。此外，该研究无法解释为什么一些HCMV感染者会患上阿尔茨海默病，而其他人则不会，这表明其他因素也可能参与其中。
讨论与启示
该研究提出了一种涉及病毒感染和免疫反应的阿尔茨海默病发展的潜在新途径。这可能导致新的治疗方法，特别是在显示特定生物标志物的患者中。这些发现还强调了在疾病研究中考虑多个身体系统的重要性，而不仅仅是关注大脑。
资助与披露
该研究得到了包括美国国立衰老研究所、NIH、全球莱姆病联盟和亚利桑那州阿尔茨海默病协会在内的多个组织的支持。研究人员披露了若干潜在的利益冲突：一位作者曾担任多家制药和治疗公司的顾问，包括强生、迪亚吉尼克、辉瑞、Cognito Therapeutics等。此外，四位作者被列为一项基于IgG4的外周生物标志物专利申请的共同发明人，用于检测CD83(+)小胶质细胞。其余作者声明没有相关的利益冲突。
发表详情
该研究于2024年12月19日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上，题目为“阿尔茨海默病相关的CD83(+)小胶质细胞与肠道、迷走神经和大脑中免疫球蛋白G4和人类巨细胞病毒的增加有关”（DOI: 10.1002/alz.14401）。这是一项使用人体组织样本进行的实验研究。
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