来自德国神经退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases，DZNE）、慕尼黑大学（Ludwig Maximilians University Munich，LMU）和慕尼黑工业大学（Technical University of Munich，TUM）的研究人员开发出一种突破性的人工智能（AI）方法，揭示了γ-分泌酶（gamma-secretase）如何识别其目标。这种酶在阿尔茨海默病和某些癌症中起着关键作用，其目标选择过程此前一直鲜为人知。
这项研究发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，它结合了生物化学与可解释AI，以解码γ-分泌酶复杂的识别逻辑。这种酶被归类为蛋白酶，在各种细胞（包括神经元）中切割膜结合蛋白方面发挥着重要作用。在阿尔茨海默病病理学中尤其相关的是，γ-分泌酶与淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein）发生相互作用。然而，它的能力还包括150多种已知底物，因此其选择性分解某些分子的原理一直不清楚。
研究的主要负责人表示，γ-分泌酶独特的运作机制不同于通常基于明确序列基序（sequence motifs）来靶向蛋白质的典型蛋白酶。这种缺乏明确靶向模式的情况给旨在预测其反应伙伴的传统计算方法带来了重大挑战。
为了解决这些问题，来自DZNE、LMU和TUM的跨学科团队试图揭示将蛋白质指定为γ-分泌酶目标的潜在特征。他们引入了一种新的基于人工智能的技术，称为比较物理化学分析（Comparative Physicochemical Profiling，CPP）。这种方法侧重于分析已知底物的物理和化学特性，以揭示隐藏的相似性。
研究结果表明，γ-分泌酶底物在其切割位点附近表现出独特的物理化学特征。这些特征包括局部螺旋结构以及在酶结合时能够采用替代构象的能力。这种动态特征对于细胞膜环境中的有效分子识别至关重要。
在分析中，研究人员确定了160种蛋白质可能是γ-分泌酶的新底物，此前均未与该酶相关联。其中11种蛋白质，包括一些与免疫调节和癌症相关的蛋白质，已被实验确认为底物。
这项研究的意义不仅限于理解γ-分泌酶在阿尔茨海默病中的作用。CPP框架提供了一种多功能工具，可以适应研究其他蛋白酶和受体系统，增强我们在各种健康和疾病背景下对分子识别的理解。研究人员预计，这种创新方法可以为开发副作用更少的特异性药物铺平道路。
更多详情，请参阅发表在《自然通讯》上的原始研究。
【全文结束】
