肠道细菌的问题非常复杂。一方面，我们依赖这些微生物，因为它们在我们的肠道中消化食物。另一方面，这些细菌中也存在许多病原体。一些病原体可以引起腹泻，而其他病原体则取决于具体情况：它们可以在肠道中长期不被察觉地生存，但如果免疫系统减弱、肠壁受损或通过伤口进入血液时，它们就会变得危险。这可能导致败血症或威胁生命的器官炎症。
长期以来，科学家们一直在研究针对肠道病原微生物的疫苗——特别是那些因耐药性而对传统抗生素无效的病原体。然而，这并不是一个简单的任务，因为肠道的免疫系统与其他部位的免疫系统不同，科学界尚未完全解密肠道免疫系统。
有效的组合
苏黎世联邦理工学院和牛津大学病理学系教授艾玛·斯莱克（Emma Slack）正在这一领域进行研究。她与巴塞尔大学生物中心的教授马迪克·迪亚德（Médéric Diard）以及国际研究团队合作，展示了如何制定高效的口服疫苗来对抗肠道病原体：即不仅接种疫苗，还结合无害细菌，这些无害细菌会与病原微生物竞争食物，从而饿死它们。研究人员在一项关于小鼠的研究中证明了这一点，并将结果发表在《科学》杂志上。
通过这种联合方法，研究人员不仅能够防止小鼠感染沙门氏菌，还能有效对抗已经定植的大肠杆菌。在这两种情况下，单独使用疫苗或无害细菌的效果都显著较小。
为了使竞争菌株成功对抗病原微生物，关键在于它们必须在尽可能相似的条件下生长，即它们必须生活在同一段肠道中，能够应对相同的酸度和氧气水平，并利用相同的营养物质。
研究人员根据这些条件选择了合适的竞争菌株。在研究过程中，他们在实验室中展示了可以通过基因工程生产出高效的沙门氏菌竞争菌株。然而，如果不使用基因工程，也可以通过巧妙选择和组合自然存在的菌株来实现这一点，研究人员用三种自然存在的大肠杆菌菌株混合物进行了展示。
“就像园艺”
“虽然我们可以用疫苗大幅减少病原细菌，但为了取得长期成功，我们需要无害的微生物来填补肠道生态系统中的空缺，”斯莱克解释说。“就像园艺一样。如果你想避免花园里的杂草，你必须在除草后在那里种植其他植物。如果你让土壤空着，杂草就会重新生长。”
早期研究表明，某些人的肠道菌群中自然包含能与病原细菌竞争并控制其生长的菌株。在这些人中，过去的肠道病原体疫苗效果良好。通过在新方法中将竞争菌株与疫苗一起接种，即使在没有这种竞争菌株的人群中也可能实现有效的保护。
减少抗生素使用
这种方法的一个主要优势是无需使用抗生素就能排挤病原细菌。它对耐药菌也非常有效，而耐药菌正成为一个日益严重的健康问题。
未来有一天，人们可能会吞服一种含有疫苗和竞争菌株的胶囊。然而，在这种方法应用于人类之前，还需要进一步的研究。在当前的研究中，科学家们使用模型病原体证明了可以从肠道中排挤它们。现在，研究人员面临的重大任务是将他们的发现应用于临床上相关的微生物菌株——以及人类。
这项研究得到了巴塞尔儿童健康研究中心和瑞士国家科学基金会资助的“微生物组”国家能力研究中心的支持，以及欧洲研究理事会（ERC）授予艾玛·斯莱克的整合者基金。
来源：
苏黎世联邦理工学院
期刊参考：
Lentsch, V., et al. (2025) Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut. Science. doi.org/10.1126/science.adp5011.
(全文结束)
