一项新研究揭示了为什么女性更容易患上阿尔茨海默病(AD)的结构解释。该研究将焦点从传统脑细胞转移，转而研究细胞外基质(ECM)，即填充脑细胞之间空间的基础性非细胞"砂浆"。
通过分析局部雌激素耗竭的小鼠模型，研究者发现衰老、女性性别和绝经后雌激素缺失的组合会触发海马体ECM内的结构崩溃，破坏记忆维持所需的支持支架。
关键事实
- 女性易感性差距：近三分之二的美国阿尔茨海默病患者是女性。虽然科学家长期以来一直假设绝经后雌激素下降使女性大脑失去了天然的神经保护屏障，但确切的生物学机制一直不甚明了。
- 细胞间支架：细胞外基质(ECM)占大脑总体积的近20%，其功能类似于砖块之间的砂浆，在海马体中创建了一个高度丰富的分子网络和支持性支架，使脑细胞能够沟通和正常运作。
- 局部雌激素变化：绝经前，女性的卵巢是雌激素产生的主要引擎。绝经后，系统水平急剧下降，大脑成为局部雌激素合成的主要场所——这种局部供应在患有阿尔茨海默病的女性患者中严重减少。
- 拆解细胞间空间：通过使用缺乏芳香化酶（合成雌激素所需的必需酶）的基因工程小鼠模型，西北大学团队隔离了衰老和雌激素缺失对两性的影响。他们发现老年女性对这种脑雌激素骤降特别敏感，这导致ECM广泛降解。
- 挑战抗淀粉样蛋白干预：现代一线阿尔茨海默病治疗药物，如lecanemab和donanemab，严格专注于清除异常的淀粉样蛋白积聚。然而，它们在现实世界中减缓记忆丧失或恢复日常认知功能的能力仍存在高度争议且效果不一。
- 新的治疗前景：资深作者赵红博士和Serdar Bulun博士指出，这些发现提供了一条新的治疗路径：将临床重点从粗暴的蛋白质清除转向积极修复和恢复大脑的支持性环境支架，即ECM。这种结构方法可能带来更安全、有针对性的激素替代疗法(HRT)策略，旨在在记忆功能永久丧失前捕捉并保护大脑。
来源：西北大学
一项新的西北医学院临床前研究表明，女性大脑中一个被广泛忽视的细胞间空间可能是理解绝经后雌激素下降导致记忆丧失的关键。
近三分之二的美国阿尔茨海默病(AD)患者是女性，但女性更容易患病的原因仍未完全了解。科学家长期以来一直认为，绝经后雌激素的丧失可能会减少大脑对记忆丧失和神经退行性变的自然保护。
在新研究中，科学家检查了年轻和年老的雄性和雌性小鼠，无论是否有脑雌激素缺失，这使他们能够精确定位与年长雌性特别相关的效应。他们发现雌激素缺失、衰老和女性性别与大脑生物学中一个重要但经常被忽视的方面——细胞外基质(ECM)——的问题密切相关，而ECM在海马体中非常丰富。
"这项研究表明，只有雌性——而非雄性——在老年时可能对脑雌激素缺失特别敏感，这可能增加阿尔茨海默病的风险，"西北大学Feinberg医学院妇产科生殖医学分部研究教授、该研究的通讯作者赵红博士说。
该研究将于5月26日发表在《Aging Cell》杂志上。
这些发现为雌激素缺失如何影响衰老的女性大脑提供了新的见解，并可能有助于解释为什么女性患AD的风险更高。
"我们提供了一些最有说服力的证据，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能非常重要，"Feinberg医学院妇产科主任、西北医学医师Serdar Bulun博士说，"这应该促使临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的必要作用，因为一旦记忆消失，就永远消失了。"
观察细胞间的空间
就像砖块之间的砂浆一样，细胞外基质(ECM)是填充脑细胞之间空间的分子网络。它对记忆、大脑发育和大脑健康很重要，占大脑体积的近20%。ECM就像细胞之间的支持性支架，帮助脑细胞正常沟通和运作。
科学家传统上一直专注于研究脑细胞，如神经元和神经胶质细胞，而对细胞之间的空间关注较少。这是首个研究ECM中雌激素缺失的研究。
"我们的发现有望激励未来的研究更好地了解绝经后女性中这种基质如何被改变，以及它如何可能诱发对阿尔茨海默病的易感性，"赵博士说。
以ECM为中心的新型治疗方法？
目前针对AD的抗淀粉样蛋白治疗，如lecanemab和donanemab，可以清除大脑中异常的淀粉样蛋白积聚，这是该疾病的主要标志之一。但目前尚不清楚这些治疗在多大程度上真正有助于减缓记忆丧失或改善日常功能。一些研究表明有轻微益处，而另一些则显示几乎没有实质性的改善。
这些发现表明，一种可能的新型治疗方法是专注于恢复大脑的支持性环境——即ECM——以帮助保护记忆并对抗这种毁灭性疾病。
绝经前后雌激素的产生
绝经前，卵巢是女性体内雌激素的主要来源。绝经后，雌激素水平急剧下降，身体其他部位（包括大脑、脂肪组织、骨骼、肌肉、血管和乳腺组织）只产生少量。在小鼠中，雌激素在雄性脑部和性腺脂肪中局部合成，而在雌性中主要在脑部产生。
研究表明，与没有AD的女性相比，患有AD的女性大脑中的雌激素水平可能更低。这项研究进一步证实了这一点。
激素替代疗法的因素如何？
激素替代疗法(HRT)，即恢复雌激素水平，已被研究作为可能保护女性免受AD的方法。然而，临床研究结果参差不齐。赵博士说，一些研究发现HRT改善了记忆和认知功能，而其他研究则显示几乎没有益处甚至有害影响。这些差异可能取决于所使用的激素治疗类型、开始治疗的年龄以及研究设计的差异。
"需要更多研究来了解雌激素如何影响女性大脑，以及为什么雌激素缺失会增加女性AD风险，"赵博士说，"了解这些机制可以帮助研究人员开发更安全、更有效的HRT策略，以预防或减缓女性AD的进展。"
研究方法
科学家使用了缺乏芳香化酶（产生雌激素所需的重要酶）的基因工程小鼠模型，无论是在全身还是仅在大脑中。他们研究了雌激素缺失如何影响年轻和年老的雄性和雌性小鼠的记忆、行为和社会功能。他们还分析了在年轻和年老的两性小鼠中，具有脑部特异性雌激素缺失的小鼠海马体（大脑中对学习和记忆至关重要的区域）中整个基因组的基因表达变化。
关键问题解答：
问：为什么在记忆丧失方面，脑细胞之间的空间与实际神经元一样重要？
答：因为神经元没有结构环境就无法沟通或生存。细胞外基质(ECM)占大脑体积的20%，就像支撑砖块的支撑性砂浆。如果砂浆降解，砖块就会倒塌。这项研究表明，当海马体中的这种基质分解时，神经元失去结构支持，直接导致记忆衰退。
问：为什么女性患阿尔茨海默病的风险比男性高得多？
答：这是性别、衰老和大脑化学的直接交叉结果。绝经前，女性主要依赖卵巢雌激素。绝经后，女性大脑必须自己在当地制造少量雌激素。西北大学发现，女性细胞外基质对这种局部脑雌激素具有独特、高度敏感的依赖性。随着年龄增长，当它失效时，基质就会崩溃——这是一种男性大脑不会经历的脆弱性。
问：如果目前的阿尔茨海默病重磅药物清除了大脑斑块，为什么它们不能完全治愈这种疾病？
答：像lecanemab这样的前线药物在清除异常淀粉样蛋白积聚方面非常高效，但清除生物足迹并不会自动修复下面破损的地板。临床结果仍然参差不齐，因为清除斑块留下了细胞基质的破坏性和不支持性环境完全不受影响。真正的恢复需要超越简单的斑块清除，学会积极重建大脑的保护性ECM支架。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项绝经和痴呆研究的新闻
作者：Kristin Samuelson
来源：西北大学
联系人：Kristin Samuelson – 西北大学
图片：绝经后雌激素耗竭导致女性海马体中细胞外基质支架的选择性结构降解，从而增加对阿尔茨海默病的易感性。图片归Neuroscience News所有
**原始研究：**开放获取。
"脑源性雌激素缺失与记忆、情感行为和海马体细胞外基质基因表达的性别和年龄依赖性变化相关" 作者：Natalie C. Piehl, Ariel W. Halle, Guadalupe Rodriguez, Andrea Locci, Stacy Kujawa, Caroline Haywood, John Coon V, Ross P. McNally, Zaina A. Karim, Tianming You, Hongxin Dong, Serdar E. Bulun, Hong Zhao。《Aging Cell》
DOI:10.1111/acel.70551
摘要
近三分之二的美国阿尔茨海默病(AD)患者是女性。先前的研究表明，患有AD的女性大脑雌激素水平低于没有AD的女性。然而，雌激素缺乏如何调节AD易感性的这种性别差异尚不清楚。作为雌激素生物合成的关键酶，芳香化酶在大脑的神经元和星形胶质细胞中都有表达，包括海马体。
本研究旨在评估脑部选择性芳香化酶缺乏与性别特异性AD易感性之间的机制联系。为了实现这一目标，我们使用了年轻(6-8个月)和老年(>19个月)的雄性和雌性脑部特异性芳香化酶敲除(bArKO)和全身总芳香化酶敲除(tArKO)小鼠。
我们发现，芳香化酶缺失降低了bArKO小鼠的脑雌激素水平，以及tArKO小鼠的循环和脑雌激素水平。只有老年雌性bArKO和tArKO小鼠表现出空间工作记忆和社会互动行为的损害。年轻和老年雌性，而非雄性，tArKO小鼠表现出抑郁样行为。
对年轻和老年两性bArKO小鼠海马组织的批量RNA测序分析显示，细胞外基质相关通路富集，并且与同窝对照小鼠相比，老年雌性bArKO小鼠中细胞外基质相关基因(如Col1a1、Ccn2、Dcn和Ogn)的mRNA和/或蛋白质表达上调。
这些发现指出了一个新联系：局部脑雌激素缺乏与老年bArKO雌性小鼠海马体中性别和年龄特异性的细胞外基质变化相关，伴随着AD相关的记忆和行为障碍。
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