科学家们利用一种自然界中全新的反应，在大肠杆菌（Escherichia coli）中催化了一种经典但新颖的化学反应：将活化的酰基羟肟酸转化为胺类化合物。这一实验标志着生物相容性反应领域的一项突破，使研究人员能够通过洛森重排（Lossen rearrangement）这一有机合成化学反应，将聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）塑料废物转化为对乙酰氨基酚（Paracetamol）。通过将合成化学与生命系统相结合，这项研究开创了生物制造的新方向，其中微生物不仅能回收废物，还能生产救命药物。
背景
全球生物技术体系广泛利用微生物，特别是大肠杆菌，作为廉价、高效且大规模生产多种有价值化学品的核心工具。然而，传统生物技术在操纵微生物遗传工具包方面存在局限性，严重限制了其应用范围。例如，如洛森重排等化学反应仍然局限于合成化学实验室，并伴随规模化生产的难题。
为了解决这一限制并拓展生物技术的影响，一个相对较新的概念——“生物相容性化学”正在迅速获得关注。该概念结合了人类引导的非酶促有机反应和天然细胞代谢，极大地扩展了微生物可消耗的原料种类以及它们可以生产的产品范围。
尽管从理论上讲，生物相容性化学可以让基因工程微生物将垃圾转化为生物燃料甚至药物，但在生理条件下实现无毒且高效的化学反应仍是一个复杂的挑战。迄今为止，实现这种微妙平衡仍然是一个重大难题。
研究内容
在本研究中，研究人员发现标准细菌培养基中存在的磷酸根离子可以在生物相容条件下催化洛森重排。这一由威廉·洛森（Wilhelm Lossen）于1872年首次描述的反应，原本仅限于合成化学实验室，涉及磷酸催化的苯基羟肟酸酯重排为伯胺产物。
为了在活细胞中重现洛森重排，研究人员首先合成了一个带有对羧基的活化羟肟酸底物。在37°C的M9培养基中，培养基中的磷酸催化该底物转化为对氨基苯甲酸（PABA），这是叶酸生物合成的重要前体。
他们使用缺乏pabA/B（ΔpabB或ΔpabA/B）或aroC基因的营养缺陷型大肠杆菌菌株测试了这一设置，这些菌株无法自行生产PABA，因此无法生长。在加入洛森底物后，细菌恢复了生长，这一过程被称为“营养缺陷型救援”。这表明细菌现在能够进行洛森反应，并将产物用作营养来源，清楚地证明了该反应已成功整合到大肠杆菌的代谢中。
为了展示这种新型大肠杆菌菌株的应用潜力，研究人员进行了两项连续实验：1. PET衍生底物；2. 对乙酰氨基酚合成。研究人员首先在细胞外将聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）瓶化学处理成洛森重排前体。然后，他们在营养匮乏的条件下培养了经过改造的大肠杆菌，并观察到其在洛森前体上的生长恢复（速率约为0.33 h⁻¹），证明了从塑料到营养物质的转化。
最后，研究人员使用了表达O₂和NADH依赖型氨基苯甲酸羟化酶（ABH60）以及乙酰辅酶A依赖型芳胺N-酰基转移酶（PANAT）基因的转基因大肠杆菌菌株（分别来源于真菌和另一种细菌），将洛森前体转化为对羟基乙酰苯胺（即对乙酰氨基酚）。初步尝试单一转基因菌株时产生了不需要的副产物；研究人员通过开发更高效的双菌株系统解决了这一问题，每个菌株负责转化的一个步骤。
研究发现
这项研究标志着生物相容性化学研究的一个里程碑，展示了化学合成的非酶促有机化合物可以整合到自然界中，并通过宿主的现有代谢进行处理，从而大幅扩展了未来生物技术的应用范围。研究结果表明，以往仅限于专业化学实验室的洛森重排反应，可以在常规水相、生理条件下实现，并且在体内无毒。
研究识别出了能够将定制合成的洛森底物转化为促进生长的营养物质（PABA）的营养缺陷型大肠杆菌菌株，证实了洛森重排已成功整合到细菌的细胞机制中。
研究进一步揭示，这些经过改造的细菌不仅能够降解PET废物（生物修复），其基因增强的亚变种（表达ABH60和PANAT的菌株）还能将PET废物转化为对乙酰氨基酚——世界卫生组织（WHO）推荐的针对发热和疼痛的一线干预药物。
最后，研究确认了该系统在一系列洛森底物和反应目标上均能发挥作用，暗示了它可能成为一个通用平台，用于在活细胞中实现非天然化学转化。
结论
本研究突显了生物相容性化学研究在革新未来化学生产方面的潜力。它展示了一种新型大肠杆菌菌株，能够结合人类智慧与天然细胞机制来实现洛森重排，并将生成的产物用于生长和药物生产，甚至是从塑料（PET）废物中提取价值。
这项研究模糊了化学与生物技术之间的界限，提供了一种材料升级循环和合成高附加值化合物的新途径。尽管这一过程目前仍处于原理验证阶段，产量优化和路径调整仍是挑战，但这项工作为可持续的基于细胞的系统奠定了基础，实现了无机反应与代谢的融合。
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