Dr. Mathai Mammen深知，对于一家将新药推向市场的生物技术公司而言，门槛非常高。然而，为了在竞争中脱颖而出，这位前强生研发主管正在带领他的现公司Parabilis Medicines，不仅针对难以攻克的生物学靶点，还瞄准那些曾被认为“不可成药”的目标。
这一努力反映了Mammen在其职业生涯中从生物技术初创公司到大型制药公司再回到生物技术领域的所见——差异化和持久性是度过艰难财务时期和激烈竞争的关键。
Mammen的职业生涯始于Theravance公司的联合创始人，在他任职期间，该公司推出了五种药物。之后，他在默克公司领导了多个疾病领域，并担任强生的研发负责人，监督了Tremfya和Darzalex Faspro等重磅药物的批准。
凭借这些经验，Mammen认识到许多生物技术公司现在面临“跟风”问题，纷纷追求常见靶点。作为Parabilis的首席执行官、总裁兼董事长，他试图利用基于AI的预测和高度适应性平台，将生物技术带回绘图板，解决此前未曾触及的困难路径。
Parabilis成立于2015年，最初名为FogPharma，去年更名为Parabilis。该公司的主要候选药物正在进行1/2期试验，抑制蛋白质beta-catenin:TCF，这种蛋白在包括结直肠癌在内的多种癌症中起作用——目前尚无其他疗法成功针对该通路。Parabilis还有针对前列腺癌驱动因素的早期项目，Mammen表示这些项目看起来很有希望。
Mammen表示：“区分优秀药物猎人与其他人的是能够以独特的方式连接点。” 解决曾经被认为超出医学能力范围的新靶点，可以满足未满足的医疗需求，并让公司引领行业新方向，成为先驱者。
“你应该以独特且有效的方式开发你的药物，这种方式对其他人来说也很难复制，”Mammen说，“如果你注意这一点并建立一个懂得如何执行和从头解决问题的文化和团队——结合经验和创新思维——你就会拥有一家好公司。”
以下是PharmaVoice与Mammen就生物制药行业的现状、紧张的资金环境如何让某些公司脱颖而出以及为什么‘不可成药’靶点为那些愿意踏入未知领域的人提供了机会的对话。
PharmaVoice：从您的角度来看，制药行业目前的状态如何？
DR. MATHAI MAMMEN：从宏观角度看，我的观点始于1997年，我目睹了这个行业的起伏。当前的状态类似于90年代末，当时我们为Theravance融资，A轮融资500万美元，B轮2000万美元。即使在目前的低迷时期，这些数字仍比现在小得多，因此我认为好的创意还是有足够的资金支持。但自2020年以来，出现了一个现象，就是公司数量激增以及通用型资金的泛滥——甚至可以说公司太多了，导致资源分散。值得追求的好创意有限，所以我们正在经历收缩。
尽管如此，由于许多旧有挑战已被解决，如今药物开发的效率更高。虽然大家都在关注诸如“最惠国待遇”政策或《通胀削减法案》这样的问题，但有时他们忘记了当下有许多非常有利的因素，其重要性超过了那些特定挑战。
PharmaVoice：在系统中有更多资金但使用效率较低的情况下，目前的浪费性支出在哪里？
我不认为这是浪费，但可能有很多项目的目标并非最重要的药物。八到十家公司可能在研究非常相似的东西，甚至能得到不错的数据，但最终只有少数几家公司能在市场上产生影响。结果不再像以前那样具有独立价值，因为可能没有买家。
另一方面，虽然不能说是浪费，但却是极其困难的，那就是充分理解生物学以预测新的机制。我们的失败率仍然很高，因为我们不了解某一部分生物学与其试图修改的疾病之间的关系。这些问题非常棘手，而行业正在沿着非常狭窄的方向投入精力。问题在于过多关注渐进式创新。
PharmaVoice：当资金难以获得时，生物技术公司最重要的是什么？
你需要对自己的生物学转化有信心。区分优秀药物猎人与其他人的关键在于能够以独特的方式连接点。你需要有一种差异化的药物——否则你到最后可能毫无价值。
你还需找到一种理由，让你的差异化具有持久性。如今，来自中国等地区的创新量很大，如果你在构建小分子或抗体，工程学已经足够先进，其他人可以迅速跟进这些分子。想法本身应该是逆向的，才能长期保持这种差异化。在Parabilis，我们的模式非常难驾驭，以至于很少有人知道如何操作。
PharmaVoice：您去年提到想要“打破界限，摧毁教条”。您认为哪些界限和教条阻碍了生物技术的发展，而Parabilis可以克服？
在我在Theravance、默克和强生的职业生涯中，有一个大问题是，许多你可能会考虑开展的项目或生物学靶点，尽管你可能通过遗传学或某些表型方法获得了信心，但需要搁置一旁，因为鉴于我们现有的工具，大多数情况下它们是不可行的。我们的工具集不允许我们针对某些类型的靶点。我过去常说，“哦，有些靶点就是这样。太糟糕了。”
一些蛋白质似乎“不可成药”——它们表面光滑，没有可供小分子结合的空腔。但在Parabilis，我们创造了一种称为“Helicons”的特殊肽，它们不受单一形状限制，包含数千个氨基酸，将小分子的全部多样性引入肽骨架。这是一个绝佳的机会，可以解决原本无法操作的有趣生物学问题。
PharmaVoice：瞄准之前被认为“不可成药”靶点的商业吸引力是什么？
我对这个术语持谨慎态度——有些情况看似不可成药，只是尚未被成药。当然，商业价值在于你可以针对其他人无法触及的靶点，并一路推进到临床概念验证阶段甚至更远。作为一个企业，这是一个很大的进入壁垒，一条宽广的护城河。但它为企业提供了一个持久的优势，尤其是在当今高创新量的时代。在这个“不可成药性”领域，如果我们能够独特地针对β连环蛋白和TCF之间的界面进行成药，比如，这将是一件大事，而商业优势就在于这种持久的差异化。
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