一项旨在通过单次输注长期降低坏胆固醇的实验性基因编辑疗法在早期临床试验中取得了积极进展。
负责VERVE-102药物一期安全性试验的研究人员本周在《新英格兰医学杂志》上发表了仅来自35名患者的中期结果。尽管数据量较小且分析尚属初步，但VERVE-102表现安全，在最大剂量下也未报告严重不良事件。最显著的发现是肝酶出现短暂、轻微升高，这表明在药物作用的肝脏中存在轻微损伤。
少量数据还暗示该药物有效。接受最大剂量的参与者亚组，其坏胆固醇——即低密度脂蛋白(LDL)——下降了62%，平均降至每分升78毫克。对于像试验参与者这样高胆固醇的人群来说，如果这种幅度的降低能持续超过20年，可能会使动脉斑块积聚导致的心血管疾病风险降低约50%。目前试验仅有长达18个月的随访数据，但从这些数据来看，VERVE-102的积极效果似乎正在维持中。所有亚组的LDL降低都得到了持续。
基因编辑递送
VERVE-102通过基于mRNA的基因编辑设计发挥作用。mRNA被包装成纳米粒子，这些纳米粒子带有标签，可使其被在胆固醇代谢中起核心作用的肝细胞轻松吸收。mRNA为细胞提供指令，制造能够改变DNA单个碱基的分子机器，称为腺嘌呤碱基编辑蛋白。它携带了经过修改的CRISPR-Cas9基因编辑机器的一部分，可在DNA单链上造成切口。纳米粒子包还提供了引导RNA，指导碱基编辑蛋白在特定基因上进行特定碱基改变和切口。
目标基因是编码前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)的基因。这种酶在调节血液中LDL水平方面发挥作用。具体而言，它促进肝细胞上LDL受体的破坏，而这些受体本可以帮助清除循环中的LDL。因此，具有过度活跃PCSK9版本的人血液中LDL受体较少，LDL水平较高。而具有PCSK9缺陷版本的人LDL水平较低。这一现象已为人所知多年，使PCSK9成为一个确立已久的目标。目前已有多种用于治疗高胆固醇的药物通过抑制PCSK9发挥作用。
然而，使用VERVE-102的目标是永久破坏编码PCSK9的基因。具体而言，引导RNA指导腺嘌呤碱基编辑蛋白改变PCSK9基因中的单个碱基，导致细胞机器提前读取终止信号，从而不产生该酶。
在试验中，前35名患者接受了不同剂量，以便研究人员逐步测试安全性。前四名参与者从最低剂量0.3毫克/千克体重开始。当这一剂量表现良好后，第二个六人亚组接受了0.45毫克/千克剂量。随后其他参与者分别接受了0.6毫克/千克、0.7毫克/千克、0.8毫克/千克剂量，最后是七名参与者接受的最高剂量1毫克/千克。接受最低剂量的第一个亚组已随访18个月，而接受最高剂量的亚组目前仅随访了三个月。
研究人员注意到，PCSK9被治疗消除的数量和LDL降低的幅度均呈现剂量反应；剂量越大，PCSK9越少，LDL也越低。对于最低剂量，平均PCSK9水平下降了51%，而平均LDL下降了9%。对于最高剂量，平均PCSK9水平下降了88%，平均LDL下降了62%。
治疗潜力
参与者都是那些在生命早期（男性55岁或以下，女性65岁或以下）就患上心血管疾病的人，或者是那些患有导致高胆固醇的遗传性疾病的人。
该药物由Verve Therapeutics开发，该公司去年被礼来公司以13亿美元收购。虽然Verve一直在对面临高胆固醇最高风险的人群进行药物测试，但其联合创始人、现任礼来高级副总裁Sekar Kathiresan希望看到其应用范围扩大，为高胆固醇患者提供一种不需要像他汀类药物那样终身用药管理的选择。
该试验的合著者、Barts Health NHS信托心脏病专家和伦敦大学学院心脏病学教授Riyaz Patel表示同意。在礼来公司发布的一份声明中，Patel表示早期数据"令人鼓舞"，表明VERVE-102可以"提供一种通过一次性治疗实现显著且持久的LDL-C降低的新方法"。
"许多LDL-C升高的患者尽管持续使用现有药物，仍难以实现持续控制，使他们面临心血管事件的重大风险。冠状动脉疾病仍然是全球主要死亡原因之一，对新方法的需求是切实存在的，"Patel说。
尽管研究人员和礼来公司持乐观态度，但这再次是对临床应用中该药物非常小规模、非常初步的观察。需要进行更多参与者和更长随访期的进一步试验，才能令人信服地证明其安全性和有效性。但如果一切顺利，礼来公司指出，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予VERVE-102快速通道资格进行审查。
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