一项新型单剂量治疗方法通过编辑肝脏中的基因，使ANGPTL3蛋白失效。早期结果显示，该方法能显著降低难以治疗的胆固醇水平。
如果这种益处被证明是持久的，并且该方法在长期使用中保持安全，它可能会改变数百万人降低心脏病风险的方式——无需每日服药。由卢克·J·拉芬医学博士领导的研究团队将基因疗法针对肝脏中的一个"开关"，该开关有助于调节通过血液循环的脂肪量。
在克利夫兰诊所，临床医生进行了首次输注，将基因理念与实际患者护理联系起来。
这种实用性至关重要，因为一次性编辑需要优于短期解决方案，同时几乎没有犯错的余地。
ANGPTL3肝脏蛋白
在一项一期临床试验中，15名成年参与者接受单次剂量治疗，研究人员在治疗后对他们进行了密切监测。
在四名参与者接受最高剂量后，60天内形成斑块的血液脂肪LDL胆固醇下降了48.9%，甘油三酯下降了55.2%。
研究人员将这些变化与ANGPTL3减少联系起来，ANGPTL3是一种减缓脂肪分解的肝脏蛋白，因此酶能更快地清除脂肪颗粒。
两名参与者出现了严重事件，包括一起猝死，三名报告了输注反应，因此长期随访非常重要。
通过基因编辑靶向ANGPTL3
人类遗传学提供了一条线索，表明使ANGPTL3失效可能保护动脉，因为一些人携带自然突变。
当ANGPTL3水平下降时，它会释放对从血液颗粒中剥离脂肪的酶的"刹车"，从而一次性降低多种血液脂肪。
在一项大型分析中，携带损害性变异的人在多种背景下的冠状动脉疾病风险降低了约34%。
在生命后期编辑ANGPTL3旨在复制这种优势，但它无法重现从出生开始数十年的低暴露水平。
编辑如何实现
微小的脂质纳米粒子——基于脂肪的载体，用于保护遗传指令——帮助将基因编辑器递送到肝细胞。
开发人员将这些载体包装成CTX310，一种针对ANGPTL3的单次输注基因编辑器，临床医生通过静脉注射给药。
在肝脏内部，细胞读取这些指令，在选定位置构建CRISPR-Cas9——一种由匹配序列引导的酶。
修复机制随后封住切割处，通常会破坏ANGPTL3，只要编辑过的细胞持续存在，就能降低该蛋白水平。
创造永久性改变
与会逐渐失效的药片不同，基因编辑可以持久，因为肝脏在细胞分裂时会不断复制已改变的DNA。
这种持久效果来自于功能丧失突变——一种在DNA修复过程中关闭基因的改变。
由于身体无法轻易逆转这种突变，医生在给予不可逆治疗前必须谨慎选择剂量水平。
对于难以坚持服药的患者，这种方法的吸引力很大，但罕见的错误可能在症状消失后长期存在。
需要跟踪的安全信号
即使是一次性输注，安全监测也必须持续数年，因为编辑发生在活细胞内部。
临床医生监测丙氨酸氨基转移酶，当肝细胞受压时升高的血液标志物，以便在炎症成为损伤前捕捉到。
拉芬在团队审查了治疗志愿者的早期安全性后写道："未发生与CTX310相关的剂量限制性毒性效应。"
尽管如此，对意外DNA改变的担忧仍然存在，因此细节将来自更长期的试验，而非短期实验室测试。
谁可能首先受益
早期候选者通常包括患有遗传性脂质紊乱或尽管使用多种药物仍居高不下的严重甘油三酯水平的人。
一种已获批的选项evinacumab通过抗体阻断ANGPTL3，使身体更有效地清除LDL胆固醇和甘油三酯。
对于已经服用多种药物但仍无法达到目标的患者，一次性编辑器可能具有吸引力。
临床医生可能会首先将其保留用于高风险病例，因为日常高胆固醇已有许多安全选项。
可及性与伦理压力
任何面向大规模人群的疗法都会引发关于谁能够支付、谁获得提供以及谁需要等待的问题。
2022年，冠心病在美国造成371,506人死亡，因此需求将远远超过早期供应。
由于基因编辑难以逆转，知情同意必须包括长期随访计划和明确的数据使用规则。
如果只有富裕的医疗系统能够提供这种护理，该技术可能会扩大心脏病结果现有的差距。
ANGPTL3与基因编辑的未来
超越早期安全研究将需要招募多样化患者的更大规模试验，并跟踪事件而不仅仅是实验室结果。
未来的测试应衡量以这种方式降低LDL胆固醇是否也能在数年内降低心脏病发作和中风。
开发人员还需要了解肝脏健康、背景基因和其他药物如何改变反应的大小和持久性。
拉芬写道："我们的试验有局限性。"团队强调，小样本量可能掩盖罕见伤害或夸大益处。
总体而言，早期人类数据和数十年的遗传学研究表明，使ANGPTL3失效可能通过一次治疗降低危险的血液脂肪。
真正的成功将取决于证明长期安全性、显示更少的心血管事件以及找到公平提供护理的方法。该研究发表在《新英格兰医学杂志》上。
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