核心要点
- 小规模短期试验未发现严重副作用，但需更大规模长期研究证明药物安全性和实际预防心脏病的效果
- 实验性药物TLC-2716在仅14天治疗后，使甘油三酯水平总体降低约40%，基线水平较高者降幅超过60%
- 该药物靶向肝脏和肠道的脂肪生成，避免了早期同类药物开发中出现的问题
- 服用高剂量药物者餐后残余胆固醇（一种与心脏病发作相关的危险血液脂肪）降低约61%
数百万美国人服用他汀类药物降低胆固醇，但许多人仍存在他汀无法解决的危险性高甘油三酯及其他血液脂肪问题。目前，一种实验性药丸在小型早期试验中将这些难治性脂肪降低高达60%，为标准治疗后心脏病风险仍高的人群带来潜在希望。
这种名为TLC-2716的药物靶向肝脏中控制脂肪生成的分子开关。仅14天每日服药后，参与者甘油三酯和残余胆固醇水平显著下降。残余胆固醇是一种特别有害的血液脂肪，即使低密度脂蛋白胆固醇受控，仍与动脉堵塞和心脏病发作相关。
值得关注的是该药物对高甘油三酯水平人群的效果显著。在基线水平超过100 mg/dL（已接近危险阈值）的志愿者中，最高剂量使这些脂肪降低超60%。如此短期研究中取得这一幅度的变化实属显著。
这项发表于《自然医学》的研究代表了科学家数十年来努力完善的一类药物的进展。早期版本因影响全身而产生令人担忧的副作用，而TLC-2716主要停留在肝脏和肠道，通过阻断脂肪生成和吸收，同时不干扰心脏清除胆固醇的自然机制。
既往药物失败原因
肝脏存在名为肝X受体的分子开关，调控脂肪生成。当开关开启，脂肪生成加速；关闭则减缓。科学家意识到阻断这些开关可降低危险血液脂肪，但早期全身性作用的药物出现问题。
主要担忧是全身阻断这些开关可能阻碍身体清除动脉中的胆固醇，反而加重心脏病。白细胞通常利用这些开关从动脉壁移除多余胆固醇并运回肝脏处理。
TLC-2716通过局部作用解决此问题。服药后肝脏迅速吸收该药物，极少进入全身血液循环。研究人员通过测量白细胞基因证实，即使药物在肝脏抑制脂肪生成并在肠道减少脂肪吸收时，对白细胞几乎无影响。
三重作用机制
该药物通过三种途径同时发挥作用：首先，指令肝脏减少脂肪分子生成；其次，降低肠道从食物中吸收的膳食脂肪量；第三，解除对血液中分解脂肪颗粒的天然酶的抑制。
人体存在天然脂肪清除酶，但也有抑制蛋白（否则酶会过度工作）。TLC-2716降低这些抑制蛋白水平，实质上使身体的天然"清理团队"更高效运作。
效果不仅限于甘油三酯。服用两个最高剂量者残余胆固醇也大幅下降。除"好"高密度脂蛋白和"坏"低密度脂蛋白胆固醇外，残余胆固醇是身体处理甘油三酯富集颗粒后残留的"垃圾"，与动脉堵塞和心脏病发作相关，许多人在标准胆固醇检测中低密度脂蛋白正常时仍存在高水平。
人体试验前的安全性测试
在人体试验前，研究人员在动物和体外培养的人类肝脏组织中测试多年。该药物持续降低脂肪水平并减少炎症。在小鼠中测试长达26周、猴子中4周（剂量高于人类用量），短期研究未引发重大安全担忧。
在仅持续14天的人体试验中，药物耐受性良好。最常见副作用如头痛、腹泻和轻度胃部不适，在安慰剂组发生率相似。本次小型短期研究未报告严重副作用，但需更长期试验全面评估安全性。
每日药丸而非月度注射
目前几种治疗高甘油三酯的新药需每月注射且价格昂贵。TLC-2716是每日服用的普通药丸，若上市可能更易使用且更具可及性。
研究者指出药物在给药后从血液中相对快速清除，长期可能更安全，因其似乎不会在体内蓄积。
后续计划
此项为期1期的试验主要测试安全性而非治愈疾病。100名志愿者多为胆固醇正常的健康人，并非严重甘油三酯问题患者。即便如此，药物在两周内就显示出明确益处。
目前研究人员正在真正需要的人群中测试：肥胖、脂肪肝疾病及甘油三酯高于350 mg/dL的患者。除饮食改变和效果不佳的旧药物外，这些患者选择有限。若TLC-2716在该群体中被证明安全有效，将填补重大空白。
更大问题是降低这些脂肪是否实际预防心脏病发作和中风。这是每种胆固醇药物最终必须面对的考验，需多年验证。他汀类药物明确具有救生效果，新甘油三酯药物仍在证明自身价值，TLC-2716同样需要证明。
目前，这些发现代表真实进展。研究人员几十年来一直尝试开发此类药物，多数因引发身体其他部位问题而失败。此次版本停留在应作用部位、按预期工作且未引起严重副作用，对科学家是重大进步，也为服用他汀后仍因异常高血液脂肪面临风险的人群带来乐观理由。
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