美国西奈山伊坎医学院的研究人员与波士顿儿童医院的合作者发现，大脑特异性免疫细胞中与癌症相关的基因突变可能促进阿尔茨海默病中观察到的慢性炎症和神经退行性病变。
这项发表在《细胞》杂志（DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040）上的研究揭示了一种潜在的新型生物学机制，将衰老、免疫功能障碍与阿尔茨海默病联系起来。研究结果表明，小胶质细胞（大脑的主要免疫细胞）的年龄相关突变可能会改变这些细胞的功能，促进与疾病进展相关的炎症活动。
阿尔茨海默病影响全球数百万人，其特征是进行性记忆丧失、认知能力下降和神经退行性病变。虽然已知炎症在该疾病中起核心作用，但触发大脑有害免疫反应的因素尚未完全了解。
研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，小胶质细胞样免疫细胞中富集体细胞突变——这些是生命过程中获得的DNA变化，而非出生时遗传的。这些突变中的许多发生在先前与克隆性造血相关的基因中，克隆性造血是一种年龄相关疾病，其中造血干细胞获得突变并在随时间推移中不成比例地扩增。
研究人员利用超深度基因测序、单细胞分析和基于干细胞的实验室模型，证明这些突变可能会将大脑免疫细胞推向与阿尔茨海默病进展相关的炎症和增殖状态。
"阿尔茨海默病的新视角"
"我们的数据表明，阿尔茨海默病中的一些免疫细胞会随着时间推移发生基因变化，这些变化会改变它们的行为，并可能促进大脑中的慢性炎症，"西奈山医学院神经科学Nash家族系和Friedman脑研究所副教授、该研究的共同通讯作者Samuele Marro博士说。"这些发现为理解衰老、免疫功能障碍和神经退行性病变如何在阿尔茨海默病中交汇提供了一个新框架。"
小胶质细胞在维持大脑健康功能方面发挥着关键作用，包括清除细胞碎片、调节突触活动、应对损伤以及帮助调节中枢神经系统的免疫活动。先前的研究表明，这些细胞在阿尔茨海默病中可能变得异常激活，导致炎症和神经元损伤。然而，驱动这种有害转变的生物学机制一直不明确。
为了调查，研究团队使用149个通常与癌症和克隆性造血相关的基因的超深度测序，分析了311例阿尔茨海默病患者和年龄匹配对照组的死后脑样本。他们发现阿尔茨海默病患者的大脑中体细胞突变明显更多，特别是在TET2、DNMT3A和ASXL1基因中。
许多突变在小胶质细胞样脑细胞中高度富集，而在神经元中则基本不存在。研究人员还在匹配的血液样本中检测到许多相同的突变，这表明突变的血液来源的免疫细胞可能侵入大脑并采用小胶质细胞样功能。
"我们的研究提供了功能性证据，证明通常与衰老血液细胞和癌症生物学相关的突变可以直接改变大脑免疫细胞的行为，"西奈山伊坎医学院肿瘤科学教授、西奈山血液癌症疗法发展中心主任Eirini Papapetrou博士说，她是该研究的共同通讯作者。"这些突变细胞表现出与神经退行性病变强烈相关的炎症特征。"
研究人员进一步使用CRISPR工程技术携带阿尔茨海默病样本中发现的突变，验证了他们的发现。携带这些突变的诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞样细胞呈现出炎症基因表达模式和先前与神经退行性病变相关的疾病相关小胶质细胞状态。
"对未来研究和治疗的意义"
研究结果表明，免疫细胞中与年龄相关的突变积累可能代表了阿尔茨海默病生物学中先前未被充分认识的一个促成因素，并可能最终指导新型治疗策略的开发。
"这项工作凸显了衰老血液生物学与神经退行性疾病之间潜在的重要联系，"Marro博士说。"如果在未来的研究中得到证实，这些发现可能会为靶向大脑中有害炎症免疫细胞群的疗法开辟新途径。"
作者警告说，这些发现并不能证明这些突变会导致阿尔茨海默病。相反，它们确定了一种关联和一种需要进一步研究的潜在机制。未来的研究将集中在动物模型中验证这些发现，并探索靶向突变免疫细胞群是否有助于减缓神经退行性病变。
该研究得到了美国国立卫生研究院、阿尔茨海默病协会、BrightFocus基金会、Edward P. Evans基金会以及其他机构和慈善来源的资助。
除了西奈山医学院和波士顿儿童医院的研究人员外，来自麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所、哥伦比亚大学、拉什大学医学中心、艾伦脑科学研究所、威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员也为这项研究做出了贡献。
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