摘要
目的 巨细胞动脉炎管理的最新进展旨在减少糖皮质激素使用。我们描述了真实世界中随时间变化的治疗模式，并评估了累积糖皮质激素使用与不良结局之间的关联。
方法 这项回顾性基于人群的研究使用了法国国家健康保险数据库，纳入了2010年至2022年间18,301例新发巨细胞动脉炎病例。潜类别增长模型确定了糖皮质激素使用轨迹。我们描述了累积剂量和糖皮质激素节约剂使用趋势。多变量生存模型评估了与持续糖皮质激素-free缓解相关的因素，以及糖皮质激素累积暴露与死亡率、严重感染、主要不良心血管事件和骨质疏松性骨折之间的关联。
结果 识别出四种糖皮质激素使用轨迹。两种高剂量轨迹随时间下降。然而，2年累积糖皮质激素剂量仍保持较高水平，2022年诊断的患者达到7.6克。甲氨蝶呤使用量增加至2020年，之后趋于平稳，而托珠单抗处方量上升，2022年达到25%以上。男性、基线使用甲氨蝶呤或托珠单抗与更快的糖皮质激素减量相关，而年龄>75岁、高血压、肾脏和神经退行性疾病与较慢的减量相关。每克糖皮质激素与更高的死亡率相关(风险比每克1.024，95%置信区间1.021至1.027)。每年累积暴露于≤5 mg/天的剂量与感染增加(风险比1.13，95%置信区间1.00至1.29)和主要不良心血管事件(风险比1.04，95%置信区间1.01至1.08)相关。
结论 尽管高剂量使用有所减少，巨细胞动脉炎中糖皮质激素的累积暴露仍然显著，并与不良结局相关，即使在最低剂量下也是如此。
引言
糖皮质激素至今仍是巨细胞动脉炎治疗的基石，这归功于其快速起效和显著疗效，特别是在预防缺血性并发症方面。然而，在减量过程中疾病复发很常见。因此，巨细胞动脉炎患者糖皮质激素暴露量大，无论是剂量还是治疗持续时间。在法国进行的一项单中心描述性研究中，Castan等人估计随访期间累积中位糖皮质激素剂量超过9克，与2000年至2011年进行的一项大型英国基于人群的研究相似。这些研究是在糖皮质激素节约剂使用增加以减少糖皮质激素相关发病率之前进行的。2022年发表的一项最新回顾性研究纳入77名患者，发现无复发患者中累积中位剂量为4.8克，尽管一半队列经历了后续复发。同样，一项对2020年至2022年间诊断的47名巨细胞动脉炎患者的研究发现，1年时累积糖皮质激素剂量在无复发患者中为3.9克，在至少有一次复发的患者中为4.6克。
随着疾病修饰抗风湿药物的日益普及，有望在未来减少甚至避免巨细胞动脉炎治疗中的糖皮质激素暴露。在法国，建议对糖皮质激素相关毒性高风险患者使用这些药物以加速糖皮质激素减量。然而，迄今为止，关于自新药上市以来实践模式变化的真实世界证据很少。此外，虽然一些研究已确定与临床复发相关的因素，如性别和大血管受累，但缺乏对与糖皮质激素长期暴露相关因素的大样本量稳健调查。
尽管与累积糖皮质激素暴露相关的不良反应已被充分认识，并已在包括巨细胞动脉炎在内的多种炎症性疾病中描述，但量化暴露持续时间与特定日剂量与不良结局之间关系的研究仍然很少。因此，目前尚不清楚高剂量方案或长期低剂量暴露如何与死亡率、感染、心血管事件或骨质疏松性骨折等不良结局相关。量化这些关联可能有助于指导治疗决策，包括对高风险患者早期引入糖皮质激素节约剂。此外，目前的巨细胞动脉炎指南建议在1年内减量至≤5 mg/天，并在2年内停用。然而，没有证据表明5 mg/天的目标是安全的。
因此，这项全国性回顾队列研究的目标首先是描述巨细胞动脉炎诊断后2年内口服糖皮质激素使用的轨迹及其随时间的变化。其次，评估与持续糖皮质激素-free缓解时间相关的因素。第三，评估累积糖皮质激素剂量和根据预定义剂量类别(>30 mg/天、15-30 mg/天、5-15 mg/天、1-5 mg/天)的累积暴露持续时间与死亡率、主要不良心血管事件、严重感染和主要骨质疏松性骨折风险之间的关联。
患者与方法
研究环境与设计
我们在法国国家健康数据中设计了一项回顾性、基于人群的队列研究，该数据链接了健康保险索赔数据库、医院出院数据库和死亡证明数据库。它提供了真实世界、近乎全面的全国数据，因为在法国，所有个体都注册在同一社会保障系统中，任何报销服务(至少部分报销)都记录在数据库中。它包括出院总结中的所有医院诊断代码(使用国际疾病分类10代码)、药物交付(包括解剖治疗化学分类和剂量)、昂贵的医院治疗、长期残疾状态(带国际疾病分类10代码)、死亡证明中的死亡日期和原因。它涵盖了几乎全部法国人口(6700万人)，现在常规用于研究目的。我们获得了所有可用于研究目的变量的完整机构访问权限。该数据库是一个假名化数据库，不需要个体患者同意。
参与者
我们纳入了2010年1月1日至2022年12月31日期间诊断的新发巨细胞动脉炎患者。新发巨细胞动脉炎定义为首次因巨细胞动脉炎为主要诊断的住院。在研究期间，住院是法国几乎所有新发巨细胞动脉炎患者的常规做法。仅需要一个主要诊断代码(即住院原因)。医院出院数据库中记录为主要诊断的巨细胞动脉炎诊断代码(国际疾病分类10代码M31.5和M31.6)的阳性预测值据报道为97%。最小回顾期为3年。为提高特异性并确保纳入新发巨细胞动脉炎，我们排除了巨细胞动脉炎代码前一年内有超过两次糖皮质激素报销的患者，以及巨细胞动脉炎代码前有任何托珠单抗或甲氨蝶呤处方的患者。由于研究重点是糖皮质激素暴露，我们进一步要求在索引住院出院后一个月内至少有一次糖皮质激素处方。这次首次出院后处方定义了索引日期。
暴露
口服糖皮质激素暴露使用国家健康保险索赔数据库中的数据进行评估。随访期间的每日口服糖皮质激素使用量根据每月分发的糖皮质激素总量估算。在住院情况下，我们假设入院时的门诊日剂量保持不变(保守假设)，并由医院提供，因此入院前分发的任何未使用药物将结转并包含在首次出院后期间的计算中。
托珠单抗暴露通过医院内静脉输注和本地药房分发的皮下注射捕获，而甲氨蝶呤仅通过本地药房分发捕获。
结局
感兴趣的不良结局包括全因死亡率、定义为心肌梗死、卒中或心血管原因死亡的复合结局的主要不良心血管事件、需要住院的严重感染以及主要骨质疏松性骨折(髋部、骨盆、椎体或肱骨骨折)。所有国际疾病分类10代码和特定程序代码见在线补充表S1。我们还评估了持续糖皮质激素-free缓解的时间，定义为首次连续6个月无任何糖皮质激素使用。
统计分析
比例以百分比表示，连续变量以均值(标准差)或中位数(四分位距)表示，视情况而定。
首先，我们使用潜类别增长混合模型对诊断后2年内每日糖皮质激素剂量轨迹进行建模，将每日剂量建模为作为连续变量的时间函数。在选定模型中，时间表示为具有4个自由度的自然样条，指定患者水平的随机斜率(无随机截距)为时间的线性函数。在不进行成对或全局统计比较的情况下描述了每个轨迹内的患者特征，以避免因大样本量而突出统计上显著但临床无关的差异。
其次，为描述糖皮质激素使用随时间的趋势，我们首先计算了诊断后2年内的累积糖皮质激素剂量，总体及按巨细胞动脉炎诊断年份。然后，我们估计了按诊断日历年划分的持续糖皮质激素-free缓解时间的Kaplan-Meier生存曲线，以及托珠单抗或甲氨蝶呤处方的累积发生率随时间变化。
最后，为捕捉巨细胞动脉炎中糖皮质激素暴露相关的负担，我们使用多变量Fine-Gray模型估计亚分布风险比。对于持续糖皮质激素-free缓解时间，我们使用时间固定Fine-Gray模型。一个模型仅包含基线变量，另外两个模型的时点分别设为3个月和6个月，用于评估糖皮质激素剂量在前3个月和6个月的影响。然后，我们使用多变量Cox模型估计全因死亡率的风险比，以及针对感染、主要不良心血管事件和主要骨质疏松性骨折的原因特异性Cox模型，具有两个时间变化的暴露变量：(i)累积剂量(克)和(ii)在四个临床相关日剂量类别(1-5 mg/天、5-15 mg/天、15-30 mg/天和超过30 mg/天)内糖皮质激素的累积暴露持续时间(年)。根据患者每月平均日糖皮质激素剂量将人时分配到每个类别。模型针对基线变量进行调整，包括年龄、性别、诊断年份、风湿性多肌痛、痴呆、高血压、慢性肾脏病、心房颤动、心力衰竭、卒中、心肌梗死、糖尿病、血脂异常、癌症、前部缺血性视神经病变和骨质疏松症等。
结果
我们纳入了18,301名患者，其中63%为女性，平均年龄为75.2岁(标准差8.7)，平均随访持续时间为6.7年(标准差3.7)。整个队列中巨细胞动脉炎诊断后2年的平均累积口服糖皮质激素剂量为8.9克(标准差4.7)。持续糖皮质激素-free缓解(定义为连续6个月无任何糖皮质激素使用)在1年、2年和5年时分别发生在7.7%、35.6%和80.6%的患者中，Kaplan-Meier估计器的持续糖皮质激素-free缓解中位时间为2.40年(四分位距: 1.74-4.07年)。基线使用甲氨蝶呤和托珠单抗并不常见。
糖皮质激素每日剂量轨迹及随时间变化趋势
图1A展示了识别出的四种糖皮质激素使用轨迹。不同的轨迹包括：中剂量快速减量(51.3%)、低剂量快速减量(33.6%)、高剂量快速减量(10.3%)、高剂量慢速减量(4.8%)。前三种轨迹显示在约6个月内快速减量，随后在随访1年后每日糖皮质激素剂量增加，所有轨迹在随访2年时汇合。
高剂量快速减量和高剂量慢速减量的患者比例从2010年的9.8%和8.1%分别下降到2022年的7.3%和1.6%，而中剂量快速减量轨迹从46.8%增加到53.4%，低剂量快速减量从35.3%增加到37.4%。巨细胞动脉炎诊断后3个月和6个月的累积糖皮质激素剂量在研究期间随日历年的增加相对稳定，而随访1年和2年的累积剂量显示出适度的下降趋势。2022年诊断的患者2年糖皮质激素累积剂量平均为7.6克(标准差3.1)，而2010年为9.4克(标准差4.8)。
低剂量快速减量轨迹中的患者诊断时年龄较大，女性比例更高，巨细胞动脉炎诊断时风湿性多肌痛的发生率更高。相比之下，高剂量快速减量轨迹的特点是男性比例最高、肥胖患者比例最高、诊断时前部缺血性视神经病变比例最高，同时诊断时平均年龄最低。高剂量慢速减量轨迹中的患者在教学医院诊断的可能性最低(20%)，死亡率最高，糖皮质激素累积剂量最大，糖皮质激素治疗持续时间最长。糖皮质激素节约剂在高剂量轨迹中更频繁地处方。
随访期间糖皮质激素每日剂量及节约剂使用随时间变化
按日剂量分层的存活患者随时间接受糖皮质激素的比例显示，在2年时间点，55%的存活患者此时未有糖皮质激素分发；然而，在5年时，这一比例仅为72.1%，其中16.7%的日剂量≤5 mg/天，11%的日剂量>5 mg/天。持续糖皮质激素-free缓解的中位时间从2010-2015年巨细胞动脉炎发病患者的2.61年(95%置信区间2.55至2.65)下降到2020-2022年巨细胞动脉炎发病患者的2.17年(95%置信区间2.13至2.21)。在1年时，我们在糖皮质激素-free和疾病修饰抗风湿药物-free缓解中有2388名患者，共17,105名存活患者(14%)。
尽管甲氨蝶呤使用的累积发生率自2020年以来似乎稳定，但托珠单抗的处方近年来急剧增加，2022年诊断的超过25%的患者在随访结束时接受了托珠单抗。托珠单抗和甲氨蝶呤使用者的巨细胞动脉炎诊断时平均年龄分别为71.9岁(标准差8.0)和71.6岁(标准差8.0)，而未接受任何一种药物的患者为75.9岁(标准差8.7)。
与持续糖皮质激素-free缓解时间相关的因素
与持续糖皮质激素-free缓解时间相关的多变量模型的主要结果表明，与更快的持续糖皮质激素-free缓解时间相关的因素包括男性、基线使用托珠单抗或甲氨蝶呤。相反，年龄≥75岁、高血压、神经认知障碍、慢性肾脏病、前部视神经缺血性病变和索引日期较高的糖皮质激素日剂量与糖皮质激素-free缓解时间较慢相关。
前3个月和6个月的较高累积糖皮质激素剂量也与糖皮质激素-free缓解时间较长相关，3个月时日剂量高于15 mg/天和6个月时任何高于7.5 mg/天的剂量也是如此。
根据剂量和累积暴露持续时间与糖皮质激素相关的不良结局
累积糖皮质激素剂量与所有结局显著相关。全因死亡率的风险比为每克糖皮质激素1.024(95%置信区间1.021至1.027)。严重感染的风险比为1.050(95%置信区间1.038至1.062)/克糖皮质激素，主要不良心血管事件为1.015(95%置信区间1.010至1.020)/克糖皮质激素，主要骨质疏松性骨折为1.013(95%置信区间1.006至1.019)/克糖皮质激素。与整个队列中观察到的平均2年累积糖皮质激素剂量8.9克相对应，全因死亡率的风险比为1.23(95%置信区间1.20至1.27)。
评估累积暴露持续时间与糖皮质激素日剂量类别与全因死亡率、严重感染、主要不良心血管事件和主要骨质疏松性骨折之间关联的多变量模型结果显示，全因死亡率似乎存在剂量效应关系(最高剂量类别风险比1.43(95%置信区间1.30至1.57)vs最低剂量类别风险比1.00(95%置信区间0.98至1.02))和感染风险，最高剂量类别的风险比为2.30(95%置信区间1.77至2.99)vs最低剂量类别的风险比为1.13(95%置信区间1.001至1.29)。此外，累积暴露于最低剂量类别(≤5 mg/天)并不安全，与主要不良心血管事件和严重感染的风险增加相关。
讨论
在这项研究中，我们识别出四种不同的糖皮质激素使用轨迹。在过去十年中，以高糖皮质激素剂量使用为特征的轨迹中的患者比例已下降。同时，糖皮质激素节约剂的使用稳步增加，尤其是托珠单抗，在近年来诊断的患者中处方超过四分之一。我们发现女性、年龄较大以及一些合并症(如慢性肾脏病、神经退行性疾病和高血压)与糖皮质激素减量较慢相关。高剂量糖皮质激素的累积暴露持续时间与严重感染和全因死亡率的关联比低剂量糖皮质激素的累积暴露持续时间更强；然而，低剂量(≤5 mg/天)的暴露也不安全。
尽管巨细胞动脉炎中的治疗策略已逐渐转向减少糖皮质激素使用，但我们的研究表明，2022年诊断的患者在诊断后2年内仍暴露于平均7.6克的累积糖皮质激素剂量。然而，潜类别模型清楚地表明，涉及高剂量(特别是长期维持的剂量)的轨迹近年来已急剧减少。我们的发现表明，这一趋势可能部分是由糖皮质激素节约剂使用增加以及可能与最近设定明确减量目标的指南共同驱动的。
专门描述巨细胞动脉炎中糖皮质激素治疗持续时间相关因素的研究很少，且主要是非基于人群的，容易产生选择偏倚。有趣的是，男性与更快的持续糖皮质激素-free缓解相关。此外，与Narvaez等人的最新结果一致，我们观察到老年患者持续糖皮质激素-free缓解时间更长。在患有神经认知障碍、慢性肾脏病或高血压等合并症的患者中也观察到相同的模式。这可能反映了医生因合并症负担或对不良反应的担忧而采取的谨慎态度，而不是更严重的潜在疾病或真正的生物耐药性。这尤其令人担忧，因为这些脆弱人群面临更高的糖皮质激素相关不良反应风险，应优先考虑及时糖皮质激素撤出。
此外，我们试图解决一个关于累积暴露持续时间和累积剂量与糖皮质激素诱导的发病率之间关联的复杂问题。大多数先前研究关注当前日剂量和不良事件风险，这没有考虑先前和未来的累积剂量或暴露持续时间。
巨细胞动脉炎中与糖皮质激素相关的不良事件很常见，Curtis等人最近报告称，83%的巨细胞动脉炎人群在诊断后第一年内至少经历了一次糖皮质激素相关不良事件。Gale等人报告称，每克累积糖皮质激素暴露与骨质疏松症风险增加和严重感染相关，但心肌梗死风险无增加。在另一项研究中，Wilson等人发现当前暴露于>30 mg/天的剂量与更高的死亡风险、感染和骨折相关。
尽管方法学不同，我们的结果与这些发现一致。我们发现暴露于>5 mg/天的剂量与死亡率相关，具有剂量依赖性趋势。此外，全因死亡率的风险比随累积糖皮质激素暴露每克增加2.4%。根据我们的发现，与队列中观察到的平均累积剂量相关的全因死亡率风险比为1.23，这是相当显著的。
我们还发现，即使在最低剂量类别(≤5 mg/天)中，累积暴露仍与严重感染风险增加相关，表明即使是如此低的剂量也不安全。关于心血管事件，我们的发现与Pujades-Rodriguez等人的结论一致，他们在包括巨细胞动脉炎在内的多种炎症性疾病的患者研究中得出结论：没有完全安全的糖皮质激素剂量。有趣的是，我们没有观察到主要不良心血管事件风险的剂量依赖性效应。这可能反映了统计功效有限，但另一种可能是糖皮质激素可能作为促动脉粥样硬化剂。同样，我们表明在巨细胞动脉炎中，糖皮质激素与骨质疏松性骨折风险增加相关，即使剂量低于7.5 mg/天。总体而言，尽管低于5 mg/天的累积暴露与全因死亡率增加无关，但它与主要糖皮质激素相关发病率相关。
尽管这种基于人群的方法学具有限制选择偏倚和允许大样本量的优势，以及对患者药房药物分发的完整捕获，但我们承认几个局限性。与大多数使用索赔数据库的研究一样，我们无法访问医疗记录，因此无法评估临床或生物变量。此外，在院处方不可用，包括甲泼尼龙脉冲，这可能导致低估累积糖皮质激素暴露。关于巨细胞动脉炎的国际疾病分类10代码的诊断准确性，先前研究表明其表现优异。
我们认为我们的工作有几个重要影响。首先，它表明尽管过去十年努力，巨细胞动脉炎中的平均糖皮质激素使用量仍然很高且持续。其次，这项研究应作为评估未来几年糖皮质激素使用情况的参考点，特别是随着糖皮质激素节约剂的日益采用。第三，我们的研究结果强调，与累积糖皮质激素暴露相关的负担仍然重要，即使低糖皮质激素剂量似乎也不安全。总体而言，我们的工作强调了在巨细胞动脉炎管理中持续和加速努力减少糖皮质激素使用的必要性。
结论
在巨细胞动脉炎诊断后前2年内，识别出四种不同的口服糖皮质激素剂量轨迹：中剂量快速减量、低剂量快速减量、高剂量快速减量和高剂量慢速减量。尽管近年来减量速度加快且糖皮质激素节约剂使用增加，但累积糖皮质激素暴露在剂量和持续时间方面仍然相当可观。这尤其相关，因为糖皮质激素的每个额外累积克数都与死亡率、严重感染、主要不良心血管事件和主要骨质疏松性骨折风险增加相关。每日剂量与死亡率和严重感染风险之间也观察到剂量依赖性关系。这些发现支持在巨细胞动脉炎管理中继续努力限制糖皮质激素使用。
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