神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)，是以脑、脊髓和神经细胞进行性退化为特征的医学状况。随着时间推移，这些疾病会导致各种精神和身体功能的下降，例如记忆和认知缺陷，或自愿肌肉控制的丧失以及无法移动身体部分。
既往研究表明，ALS和FTD都与TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)的功能障碍相关。在这些疾病患者中，该蛋白被发现异常地在细胞质（即填充细胞内部的凝胶状液体）中积累，同时从细胞核（即包含遗传物质的细胞"控制中心"）中耗竭。
这种TDP-43积累模式与某些神经退行性疾病之间的关联现已得到充分记录。然而，该蛋白调节患者RNA并促进这些疾病进展的分子过程尚未完全阐明。
斯坦福大学和伦敦大学学院(UCL)的两个研究团队在《自然神经科学》发表的研究表明，TDP-43的缺失可能会影响一种称为选择性多聚腺苷酸化(APA)的机制，该机制在基因表达和蛋白质功能中起关键作用。
"我们的项目源于对理解TDP-43功能障碍如何影响ALS和FTD中RNA处理的关键空白。TDP-43是细胞中RNA的主编辑器，"斯坦福大学研究员、第一篇论文的合著者Yi Zeng告诉Medical Xpress。
"在ALS和FTD中，它离开细胞核并在退化神经元的细胞质中形成有毒团块。最近的突破表明，这会导致剪接缺陷，即缺失的编辑器无法从RNA信息中移除不需要的部分。这影响了STMN2和UNC13A等重要基因；我们的实验室共同发现了UNC13A中的剪接缺陷。"
除这一广泛研究的功能外，TDP-43蛋白还具有在神经退行性疾病背景下研究较少的其他功能。一些早期研究发现，该蛋白通过多聚腺苷酸化帮助确定RNA"信息"的终止位置。
"可以将其想象成决定在句子末尾放句号的位置——放错地方就会完全改变意思，"Zeng表示。"RNA的终止位置决定其稳定性、定位、产生的蛋白质量，甚至产生何种蛋白质，因此不同的终止点可完全改变基因的输出。"
斯坦福团队采用的研究方法
斯坦福和UCL团队均从早期研究中获得启发，这些研究表明神经退行性疾病中的多聚腺苷酸化过程在某种程度上受到破坏，且可能与TDP-43的异常积累相关。
"例如，当TDP-43缺失时，STMN2 RNA不仅包含不需要的部分，还会提前终止，"Zeng解释道。"我们的主要目标是系统绘制TDP-43缺失时有多少基因表现出多聚腺苷酸化改变，并理解TDP-43结合控制RNA终止位置的分子规则。此外，我们还计划在患者组织中验证这些变化，并确定这些变化是否以与疾病相关的方式影响蛋白质行为。"
为开展实验，Zeng及其同事采用多种技术绘制细胞核中TDP-43缺失如何影响细胞APA过程。首先，他们分析了从ALS或FTD患者收集的公开数据集，特别寻找多聚腺苷酸化改变的线索。
"随后，我们使用人类干细胞衍生的神经元，通过降低TDP-43水平模拟疾病状态，直接比较正常和TDP-43缺乏的神经元，"Zeng解释道。"由于标准RNA测序并非为精确定位多聚腺苷酸化位点而设计，我们采用了专门的3'端测序技术，以单核苷酸分辨率精确映射每个RNA分子的终止位置。"
在实验中，研究人员还在神经元中敲低TDP-43蛋白，并使用3'端测序技术绘制全基因组的多聚腺苷酸化位点。通过计算工具，他们识别出受TDP-43缺失影响的位点，并将观察结果与早期研究数据相结合。
"重要的是，我们在患者样本中验证了发现，证实这些多聚腺苷酸化变化确实发生于真实患者而不仅限于模型，"Zeng补充道。"对于TMEM106B等特定基因（一种已知的FTLD-TDP风险基因），我们进行了功能研究，表明多聚腺苷酸化改变导致的3' UTR长度变化影响了蛋白质生成水平，展示了真实的生物学后果。"
伦敦大学学院团队的研究方法
在UCL团队的研究中，他们使用与斯坦福团队类似的方法探究TDP-43缺失与APA过程之间的联系。首先，他们开发了一种新的生物信息学框架，用于识别各种APA位点。
随后，他们检查了TDP-43被耗竭的多能干细胞衍生神经元，寻找这些细胞中的APA改变。这使他们能够确定TDP-43结合周围的APA位点，并阐明该蛋白如何调控这些位点的选择。
与斯坦福团队类似，这些研究人员也调查了APA变化是否在ALS或FTD患者死后提取的组织中同样明显。他们还采用RNA测序、SLAM测序和核糖体分析技术，进一步阐明TDP-43对APA特定方面的影响。
TDP-43缺失对选择性多聚腺苷酸化的影响
UCL研究团队与Zeng及其斯坦福同事同时开展的两项研究为ALS和FTD的分子基础提供了重要新见解。具体而言，研究人员证明细胞核中TDP-43的缺失会导致数百个基因的多聚腺苷酸化缺陷。
"我们发现了ALS和FTD中RNA错误处理的全新维度，"Zeng表示。"这些变化在患者中被发现，确立了多聚腺苷酸化失调作为一种真实的疾病特征。TDP-43结合强度和位置决定其效应，TDP-43如同守卫般阻止不适当终止位点被使用。"
研究人员还证明，TDP-43缺失后基因TMEM106B的多聚腺苷酸化改变损害了蛋白质产生。值得注意的是，该基因的变异先前与更高的FTD发病风险相关。
"重要的是，三个独立实验室同时使用不同方法发表了类似发现，包括UCL团队和加州大学欧文分校的另一研究小组，"Zeng指出。"我们现在对TDP-43功能障碍有了更完整的认识：影响数百个对神经元存活至关重要的基因的剪接和多聚腺苷酸化缺陷。这些多聚腺苷酸化变化可能有助于检测TDP-43病理、跟踪疾病进展和测量治疗反应，解决该领域的关键需求。"
治疗意义与未来研究方向
这些独立研究团队的最新工作可能为未来ALS、FTD及其他神经退行性疾病的治疗开发提供信息。虽然将发现转化为治疗策略可能需要时间，但这些论文提供了全面地图，可指导进一步研究TDP-43缺失如何导致神经退行性变。
"由于TDP-43病理存在于ALS、FTD、某些阿尔茨海默病形式及其他疾病中，理解多聚腺苷酸化失调可能对这一系列疾病产生广泛影响，"Zeng表示。"我们正在推进多个研究方向，以实现从发现到患者获益的转化。
"首先，我们必须区分驱动因素与伴随现象。并非所有数百个多聚腺苷酸化变化都必然导致疾病，因此我们需要通过测试纠正特定事件是否改善神经元存活，以及识别疾病进展中最早出现的变化，来确定哪些驱动神经退行性变。"
在后续研究中，研究人员计划探索TDP-43缺失对不同类型细胞及各种神经退行性疾病的影响。例如，他们可研究运动神经元是否表现出与皮层神经元不同的改变，这最终可能与ALS、FTD及某些阿尔茨海默病类型的症状差异相关联。
"作为后续研究的一部分，我们还将确定这些变化是否可跟踪疾病进展或测量治疗反应。这项工作已在进行中，"Zeng表示。
开发旨在预防或逆转研究人员发现的APA改变影响的药物将需要时间。不过，未来研究可能确定受TDP-43缺失影响最显著的基因和通路，这些可能成为有希望的治疗靶点。
"我们对TDP-43如何控制多聚腺苷酸化的机制理解也可能为补偿其缺失的策略提供依据，"Zeng补充道。"总体目标是利用对TDP-43功能障碍的更完整理解，开发帮助患者的工具。"
更多信息：Yi Zeng等，TDP-43核缺失在FTD/ALS中导致广泛的选择性多聚腺苷酸化变化，《自然神经科学》(2025)。DOI: 10.1038/s41593-025-02049-3
Sam Bryce-Smith等，TDP-43缺失在ALS/FTD中引发隐性多聚腺苷酸化，《自然神经科学》(2025)。DOI: 10.1038/s41593-025-02050-w
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