科学家们发现了一个令人惊讶的机制，即一种名为OTULIN的脑酶如何控制tau蛋白的表达，这种蛋白会在阿尔茨海默病中形成有毒缠结。今天发表在《基因组精神病学》(Genomic Psychiatry)杂志上的研究结果表明，OTULIN不仅如预期那样在蛋白质降解通路中发挥作用，还扮演着基因表达和RNA代谢主要调控因子的先前未知角色。
由新墨西哥大学健康科学中心(University of New Mexico Health Sciences Center)的Kiran Bhaskar博士和田纳西大学健康科学中心(University of Tennessee Health Science Center)的Francesca-Fang Liao博士领导的研究团队在研究神经元如何清除异常tau聚集体时做出了这一发现。他们出人意料的发现可能为影响全球数百万人的阿尔茨海默病和相关痴呆症开辟新的治疗途径。
"我们最初旨在测试稳定特定类型的泛素链是否有助于清除神经元中的有毒tau蛋白。相反，我们发现了一个完全出乎意料的事实——OTULIN充当了一个主开关，控制着tau蛋白是否最初就被生产出来。"
新墨西哥大学健康科学中心的Kiran Bhaskar博士
革命性发现
研究团队最初假设抑制OTULIN的酶活性会通过细胞垃圾处理系统增强tau蛋白的清除。然而，当他们在神经元中完全敲除OTULIN基因时，tau蛋白完全消失了——不是因为它被更快地降解，而是因为它根本就没有被生产出来。
"这改变了我们的思维方式，"Liao博士说。"我们发现OTULIN缺乏导致tau mRNA消失，同时细胞处理RNA和控制基因表达的方式发生了巨大变化。"
该研究使用了来自晚发性散发性阿尔茨海默病患者的神经元，与健康对照神经元相比，这些神经元显示出OTULIN蛋白和磷酸化tau蛋白水平均升高。这种相关性表明OTULIN可能促进了疾病进展。
关键发现
研究揭示了几个关键见解：
首先，当从神经母细胞瘤细胞中完全去除OTULIN时，全面的RNA测序显示基因表达发生了巨大变化——13,341个基因下调，774个基因上调，对RNA转录本的影响更为显著（43,003个下调，1,113个上调）。将阿尔茨海默病患者神经元与健康对照进行比较，发现超过4,500个基因和5,600个转录本表达不同。
其次，使用一种新型小分子抑制剂(UC495)对OTULIN的酶活性进行药理学抑制，降低了阿尔茨海默病神经元中的磷酸化tau蛋白水平，表明在不完全消除基因的情况下可能具有治疗益处。
第三，OTULIN的缺失上调了与RNA降解和稳定性调控相关的众多基因，包括CCR4-NOT复合物的成分和各种与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白。
第四，对阿尔茨海默病神经元的批量RNA测序显示，OTULIN长非编码RNA显著下调，同时黑素瘤抗原基因(MAGE)家族成员表达降低，这些基因激活参与蛋白质质量控制的泛素连接酶。
临床意义
这些发现对治疗tau蛋白病具有深远意义，tau蛋白病是一组由毒性tau蛋白积累引起的20多种神经退行性疾病。
"OTULIN可以作为新的药物靶点，但我们的发现表明我们需要谨慎调节其活性，而不是完全消除它，"Bhaskar博士指出。"完全缺失会导致细胞RNA代谢发生广泛变化，可能产生意外后果。"
研究表明，使用UC495进行部分抑制可减少病理性tau蛋白形式，同时不消除总tau蛋白或对神经元造成明显毒性。这表明存在一个治疗窗口，OTULIN活性可以调整到有益水平。
研究团队还发现，OTULIN缺乏通过下调炎症通路成分防止神经元中自身炎症的发展，这为细胞如何平衡蛋白质质量控制与炎症反应提供了额外见解。
对RNA生物学的更广泛影响
除了阿尔茨海默病，这些发现还阐明了神经元中RNA代谢调控的基本机制。研究人员在OTULIN缺乏细胞中发现了转录抑制因子如YY1和SP3的上调，以及控制mRNA稳定性的RNA结合泛素连接酶RC3H2和MEX3C的变化。
"我们基本上是在观察基因表达中一个先前未知的检查点，"Liao博士解释道。"OTULIN似乎影响哪些基因被表达以及它们的RNA信息在细胞中存活多长时间。"
该研究还揭示了OTULIN与多种与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白之间的联系，包括TDP-43、FMR1、ATXN2和MSI1，这表明对理解各种脑部疾病具有更广泛的意义。
研究方法
研究团队使用了包括CRISPR-Cas9基因编辑、来自阿尔茨海默病患者和健康对照的诱导多能干细胞衍生神经元、全面的批量RNA测序以及计算药物设计在内的尖端技术，以识别OTULIN抑制剂UC495。
他们在包括患者衍生神经元和人神经母细胞瘤细胞在内的多种细胞类型中验证了研究结果，确保了结果的可重复性和与人类疾病的关联性。
下一步工作
研究人员目前正在努力精确了解OTULIN在分子水平上如何影响基因表达和RNA代谢。他们还在测试经过精心校准的OTULIN抑制是否能减少阿尔茨海默病动物模型中的tau病理。
"这一发现开辟了一个全新的研究方向，"Bhaskar博士说。"我们需要确定在治疗上靶向OTULIN是否能安全地减少tau蛋白积累，同时不破坏基本的细胞功能。"
研究团队还在调查为什么OTULIN长非编码RNA在阿尔茨海默病神经元中减少，以及恢复其水平是否可以正常化OTULIN蛋白表达和tau病理。
关于研究
这项研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助，涉及新墨西哥大学健康科学中心、田纳西大学健康科学中心和其他机构的合作。全面的RNA测序数据已存入公共可访问的数据库，以便全球科学家进行进一步研究。
这些发现代表了多年的细致工作，结合了分子生物学、细胞生物学、基因组学和计算方法，以揭示蛋白质质量控制系统与神经退行性疾病之间的复杂关系。
关于阿尔茨海默病和tau蛋白病
阿尔茨海默病影响超过600万美国人，其特征是两种病理标志：淀粉样斑块和tau缠结。与淀粉样蛋白积累相比，tau病理与认知能力下降的相关性更为密切，使其成为关键的治疗靶点。
tau蛋白病包括20多种tau形成有毒聚集体的脑部疾病，包括额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和慢性创伤性脑病。目前的治疗方法仅提供轻微的症状缓解，而未解决潜在的疾病机制。
发现OTULIN在基因表达水平上调控tau，而不仅仅是控制其降解，代表了对tau病理如何发展的基本理解的进步，并提出了新的干预策略。
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