从左至右：阿伦·吉特勒、哲也秋山、曾毅、刘畅、阿纳斯塔西娅·洛夫奇科娃、斯蒂芬妮·雷纳、郭彩伟、奥迪莉亚·桑托。图片来源：斯坦福大学
这两种神经退行性疾病在表象上截然不同。肌萎缩侧索硬化症（ALS），有时被称为卢·格里克病，主要影响肌肉，最终导致患者瘫痪。近期备受关注的额颞叶痴呆症（FTD）则是一种会改变患者性格并剥夺其语言理解能力的痴呆症。
但ALS和FTD在分子层面却存在大量共性。斯坦福大学吴蔡神经科学研究所大脑韧性倡议计划的研究人员认为，针对其中一种疾病的治疗方法最终将惠及两类患者。
大脑韧性博士后研究员曾毅、其导师斯坦福医学院基础科学教授兼遗传学教授阿伦·吉特勒，以及吉特勒实验室长期致力于深入理解这些关联。他们近期在《自然·神经科学》期刊发表了一项研究，揭示了与ALS和FTD相关的关键蛋白发生功能障碍时的机制。
我们采访了曾毅，探讨ALS与FTD的共同点、最新研究成果以及未来可能涌现的诊断方法和疗法。
FTD和ALS症状差异显著，它们如何关联？研究者如何发现这一联系？
临床表现上，这两种疾病确实差异明显：ALS主要影响运动功能，导致进行性肌无力和瘫痪；而FTD则影响行为、性格和语言能力。
2006年，研究者通过检查患者尸检的脑部和脊髓组织取得突破性发现：同一种蛋白TDP-43在两种疾病中均形成异常聚集体。这一发现意义重大，因为它揭示了看似迥异的疾病实则存在相同的分子病理基础。
更关键的是这种现象的普遍性：TDP-43聚集体出现在约97%的ALS病例和高达50%的FTD病例中。如今我们认识到，这些疾病存在于一个连续谱系中——部分患者同时表现出两类特征，某些家族成员携带相同基因突变却可能分别发展为ALS或FTD。
疾病类型取决于主要受损的脑区：ALS影响脊髓运动神经元，FTD则影响大脑额叶和颞叶。这种共享的分子基础彻底改变了研究方向，因为靶向TDP-43功能障碍的疗法有望同时惠及两类患者。
TDP-43正常工作时发挥什么作用？
DNA如同锁在细胞核内的主菜谱。细胞合成蛋白质时，需先将DNA"菜谱"转录为RNA初稿，再经编辑才能使用。
TDP-43如同这一过程的首席编辑，执行两项关键任务：
首先，通过"剪接"过程决定保留或删除哪些片段。基因包含有用外显子和无用内含子，TDP-43协助精准切除内含子并按序连接外显子，如同删除冗余段落并衔接有效内容。
其次——这正是我们研究的焦点——TDP-43通过"多聚腺苷酸化"过程决定RNA信息的终止位置，如同确定句子结尾的句号位置。句号位置错误将彻底改变语义。
当TDP-43在ALS和FTD中功能失常，这些编辑决策出现偏差：错误片段被保留，信息在错误位置终止，最终导致神经元功能障碍乃至死亡。
过去对这一异常过程的认知有哪些？
在我们开展工作前，研究者已取得若干重要发现：其一，ALS和FTD患者体内TDP-43会离开正常工作的细胞核，在细胞质中形成有毒聚集体。这造成双重问题：编辑者擅离职守导致mRNA编辑异常，聚集体本身亦具细胞毒性。
其二，TDP-43功能障碍时，细胞会在RNA信息中纳入"隐秘外显子"——本该被切除的RNA片段。如同编辑缺位，冗余段落混入终稿。隐秘外显子的出现导致缺陷RNA产生功能受损蛋白。
研究初期，学界高度关注剪接异常作为TDP-43缺失的主要后果：隐秘外显子关联基因清单不断扩充，研究者正开发针对性修复疗法。同时已有线索表明TDP-43可能影响RNA信息终止位置——即"句子结尾句号"的放置。
然而，尚未有人系统研究多聚腺苷酸化改变的广泛程度及其重要性。这正是我们着力填补的空白。
你们近期发表了关于多聚腺苷酸化的论文，有何新发现？
我怀疑此前仅观察到问题的局部——剪接部分，若缺失关键环节便无法开发有效疗法。我们进而探究TDP-43缺失是否显著影响多聚腺苷酸化：涉及多少基因？是否促成疾病？为此采用3'端测序技术精确定位每段RNA的终止点，如同用GPS坐标替代粗略地图。
研究发现：TDP-43功能障碍导致数百个基因出现广泛的多聚腺苷酸化缺陷，揭示了ALS和FTD中RNA错误加工的新维度。这些改变影响神经元关键基因及已知致病基因。尤为重要的是，我们在患者样本中验证了这些现象，确认其真实存在。机制上发现TDP-43与RNA的结合强度及结合位点均至关重要。
最令人振奋的是三大实验室的共识：包括我们在内的三个独立团队采用不同方法，却得出相同核心结论。如今我们开始构建TDP-43功能障碍的完整图景：数十年来已知其引发剪接缺陷（编辑者未能删除冗余段落），如今确认其导致多聚腺苷酸化缺陷（未能正确放置句号）。两类异常均影响数百个神经元生存关键基因，这些发现对理解"首席编辑"缺失如何引发神经退行具有里程碑意义。
这些成果将如何推动领域发展？能否据此设计治疗药物？
这些发现以重要方式推进了领域发展，但需对时间线保持理性预期。
最直接的应用是助力开发更优生物标志物。学界亟需活体患者TDP-43病理的检测与追踪手段。若能在脑脊液等易获取样本中检测到多聚腺苷酸化改变，或可实现病理诊断、疾病进程追踪，以及评估实验疗法是否真正恢复TDP-43功能。相较于治疗应用，生物标志物开发更具即时可行性。
在治疗开发方面，这些发现拓展了需解决的问题维度：除已知剪接问题外，现又识别出数百个存在多聚腺苷酸化缺陷的基因。对TDP-43功能障碍更完整的认知，为理解问题全貌奠定基础——这是开发有效疗法的必要前提，但知识转化仍需长期努力。
最令人振奋的是：过去二十年我们已知TDP-43在ALS和FTD中失常；近年理解其引发剪接缺陷；如今确认多聚腺苷酸化缺陷同样广泛存在。我们正逐步构建TDP-43功能障碍损伤神经元的完整机制图谱，而唯有掌握全景方能设计解决方案。
更多信息： 曾毅等，《TDP-43细胞核缺失导致FTD/ALS中广泛的可变多聚腺苷酸化改变》，《自然·神经科学》（2025）。DOI: 10.1038/s41593-025-02049-3
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