多年来，研究人员一直观察到帕金森病患者脑细胞内的微小“发电厂”出现功能障碍，并疑惑到底是什么先发生的：是受损的线粒体触发了疾病，还是在线粒体功能障碍发生前神经元已经开始死亡？
格拉德斯通研究所 (Gladstone Institutes) 的一项新研究明确指向了第一种选项。研究表明，有缺陷的线粒体可以启动导致帕金森病的一系列事件，而不仅仅是在其后发生。
揭开长期未解之谜
帕金森病是美国第二常见的神经退行性疾病，影响超过百万人。大多数患者在60岁后被诊断，此时大脑特定区域的细胞无法产生足够的多巴胺——一种有助于协调平滑运动的化学物质。
该疾病本身远非简单。它有遗传形式、无明确家族联系的散发病例，以及由基因和环境塑造的多种亚型。这种多样性使得测试关于疾病起因的想法变得困难。
携带CHCHD2 T61I突变的小鼠表现出正常存活率和轻微运动缺陷。（来源：Science Advances）
动物模型增加了挑战。携带某些帕金森病相关线粒体突变的工程小鼠往往无法发展出大多数患者中观察到的经典变化。这一差距使得线粒体问题一直悬而未决。
中村健 (Ken Nakamura) 医学博士及其同事希望找到一个行为更接近人类状况的模型。他们发表在《科学进展》杂志上的新工作表明，他们找到了它。
一只模拟人类帕金森病的小鼠
研究团队专注于一种由线粒体蛋白CHCHD2突变驱动的罕见遗传性帕金森病。携带这种突变的人发展出的疾病，在临床和显微镜下，与常见的晚发型几乎相同。
研究人员创建了携带相同有缺陷CHCHD2蛋白的小鼠。这些动物发展出的症状和大脑变化与典型的帕金森病非常相似。这为科学家提供了一个宝贵的工具。
中村健说：“这种小鼠模型为线粒体功能障碍如何导致典型晚发型帕金森病提供了迄今为止最令人信服的证据。”他希望理解这一联系将揭示适用于多种疾病形式的新药物靶点。
线粒体如何启动连锁反应
借助这个模型，研究团队逐步追踪了损伤过程。在易损神经元内部，突变的CHCHD2蛋白开始在线粒体中堆积。这些细胞器变得肿胀和变形，表明其内部机制不再正常工作。
随着结构失效，代谢发生变化。细胞放弃了通常依赖氧气的能量产生途径，转而更多地依赖效率较低的糖酵解。这种转变带来了代价。
称为活性氧的不稳定分子开始积累。这些活性化学物质是代谢的正常副产品，但在高水平下，它们会侵蚀蛋白质、脂肪和DNA。CHCHD2突变似乎干扰了通常清除这些有害分子的蛋白质，允许氧化应激上升。
从氧化应激到有毒蛋白团块
只有在活性氧水平激增之后，帕金森病的另一个标志才出现。α-突触核蛋白开始在神经元内部聚集。随着时间的推移，这些团块形成了在几乎所有患者大脑尸检中都能看到的致密聚集体，即路易小体。
共同第一作者、现就职于加州大学旧金山分校的廖思之 (Szu Chi Liao) 博士说：“一个显著的发现是，α-突触核蛋白的积累直到活性氧水平上升后才发生。这一事件顺序与我们的假设一致，即氧化应激导致α-突触核蛋白聚集。”
另一位共同第一作者、博士后研究员加纳孝平 (Kohei Kano) 博士强调，该小组实际上可以在小鼠中观察到这一进展。他们观察到线粒体变形，然后是代谢变化，接着是氧化应激，最后是蛋白质堆积。这种清晰的序列加强了线粒体可以启动这一过程的论点。
人类脑组织中的线索
仅凭小鼠数据不足以解决人类疾病辩论。为了测试他们的通路是否在人体中出现，中村健的团队与澳大利亚悉尼大学的研究人员合作。
利用由散发性帕金森病患者捐赠的脑组织，由神经科学家格伦达·哈利迪 (Glenda Halliday) 博士领导的悉尼团队在多巴胺生成神经元内部进行观察。他们发现，在这些细胞中，CHCHD2蛋白在早期α-突触核蛋白聚集体中积累。
T61I点突变增加了CHCHD2和CHCHD10在线粒体中的积累，尤其在黑质多巴胺神经元中。（来源：Science Advances）
这种模式与科学家在小鼠模型中看到的相匹配。这表明，即使在没有已知CHCHD2突变的患者中，这种线粒体蛋白也可能参与路易小体形成的最早阶段。
中村健说：“这项工作是线粒体蛋白如何被破坏并实际导致帕金森病的蓝图。但可能有其他触发因素启动这一相同序列事件，涉及线粒体损伤、能量问题、活性氧积累，最后是其他蛋白质的异常积累。”
帕金森病研究的下一步
这些发现改变了讨论方向。许多科学家现在可能不再将线粒体问题视为旁观者，而是主要嫌疑对象。这为全球实验室提出了新问题。
中村健及其团队计划探究CHCHD2如何控制氧化应激，以及其失败如何影响不同大脑区域。他们还想了解这种蛋白更常见、更细微的变化是否有助于驱动散发性帕金森病。
另一个主要目标是测试减少活性氧或增强细胞能量的药物是否能在α-突触核蛋白团块出现之前中断这一序列。如果证明可能，疗法不仅可以缓解症状，还可以减缓甚至预防疾病进程。
CHCHD2与α-突触核蛋白在帕金森病和小鼠模型中的相互关系。（来源：Science Advances）
研究的实际意义
这项研究对患者和家庭很重要，因为它使帕金森病药物开发的一个主要靶点更加清晰。通过表明线粒体功能障碍可以是早期原因而不仅仅是晚期效应，该工作支持了在易损神经元中保护或修复这些细胞器的努力。
制药公司和学术实验室现在可以设计专注于减少活性氧、稳定线粒体结构或恢复健康能量产生的临床试验。如果这些治疗在模型中也能减少α-突触核蛋白堆积，它们可能更有机会在人体中减缓疾病。
研究结果还帮助解释了为什么从基因变异到环境毒素等多种风险因素似乎都导致相同结果。这些因素中的许多都会损害线粒体或增加氧化应激。理解共享通路使得设计广泛策略变得更加容易，这些策略可以同时惠及遗传性和散发性病例。
对于基础科学，这项工作提供了一个可测量步骤的路线图，从CHCHD2破坏到氧化应激再到蛋白质聚集。未来研究可以在人类细胞、新动物模型甚至临床样本中测试每一步，加速寻找在主要神经元损失发生前检测帕金森病的生物标志物。
从长远来看，这种机制洞察可能会将护理从单纯替换丢失的多巴胺转向更早地保护脑细胞。这种转变不仅会改变医生治疗帕金森病的方式，还可能指导高风险人群的预防工作。
研究结果在线发表于《科学进展》杂志。
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