数十年来，医生们一直困惑于为何女性患阿尔茨海默病的几率几乎是男性的两倍。
美国估计有700万人患有阿尔茨海默病，这一数字预计到2050年将达到近1300万。大多数病例，约三分之二，都发生在女性身上。
新兴研究表明，雌激素——主要的女性性激素——可能发挥关键作用，特别是在围绝经期向绝经期过渡的阶段，此时体内的激素水平自然开始下降。
雌激素被认为在体内执行多种功能，如改善心血管健康和维持骨密度。雌激素对大脑非常重要，被认为具有神经保护作用，帮助保护脑细胞免受炎症、压力和其他形式的细胞损伤。
阿尔茨海默病研究人员将关注点放在围绝经期的早期阶段，这通常发生在女性40岁出头至中期，作为激素替代疗法的目标时期，以维持雌激素水平，可能在数十年后保护部分女性免于发展为痴呆症。
"这种兴趣主要来自于数十年的临床前研究、动物模型和基础科学研究，表明更年期是阿尔茨海默病病理的一个转折点，"威尔康奈尔医学院阿尔茨海默病预防项目主任丽莎·莫斯基尼（Lisa Mosconi）说。
莫斯基尼正在领导一项新的5000万美元全球女性健康研究计划，名为CARE（通过内分泌学降低女性阿尔茨海默病风险）。该计划将分析近1亿女性的生物标志物，预计将是有史以来规模最大的关于女性为何面临更高阿尔茨海默病风险原因的分析。
在美国食品药品监督管理局最近取消了对激素替代疗法长达数十年的黑框警告后，雌激素与痴呆症之间的联系获得了新的关注，这一举措可能导致更多40多岁和50多岁的女性被开具这种治疗。
医生表示，放宽限制可能会减少围绕激素疗法的污名。FDA的这一举措也可能为更广泛的研究铺平道路，以确定激素替代疗法是否可能提供额外益处，包括预防痴呆症。
生殖激素下降
当卵巢逐渐减少雌激素和孕激素的产生时，就会发生更年期，这些激素有助于调节月经周期。雌激素和孕激素是存在于女性体内（男性体内也有少量）的性激素，在性发育和生殖中起重要作用。
芝加哥大学医学中心更年期项目主任、妇产科医生莫妮卡·克里斯蒂安（Monica Christmas）博士说，大多数女性在45岁至55岁之间进入更年期。转变可能早在围绝经期就开始，通常在女性40多岁中期开始。此时，潮热、夜间盗汗、情绪变化和睡眠障碍等症状经常出现。
人们认为更年期症状是由体内雌激素和孕激素水平下降引起的。例如，当雌激素水平下降时，由大脑下丘脑控制的身体内部恒温器开始无法正常工作。大脑可能会错误地将身体解释为过热，并告诉它开始出汗以降温，导致潮热症状。激素疗法可以补充这些水平，帮助身体调节体温。
雌激素扮演什么角色？
马萨诸塞州总医院神经学副教授雷切尔·巴克利（Rachel Buckley）说，这种性激素的受体遍布我们的大脑，她的研究专注于阿尔茨海默病中的性别差异。
"雌激素实际上是一种非常强大的激素，"她说。"它存在于海马体中，这是我们知道与记忆和学习密切相关的[大脑]区域。"
她补充说，雌激素还有助于建立和维持大脑健康的血流，甚至可以帮助大脑更有效地利用能量。然而，在更年期期间，雌激素水平开始下降，可能使大脑更容易受到损伤。
"一旦大脑失去了雌激素和其他性激素的保护作用，就是大脑中阿尔茨海默病病理积累的一个转折点，"莫斯基尼说。
激素替代疗法能否对抗痴呆症？
激素替代疗法有多种形式，包括可穿戴贴片、乳液和药片，可以包含雌激素、孕激素或两者兼有。如果雌激素有助于保护我们的大脑，那么通过激素疗法补充水平可能带来某种益处，这在逻辑上是说得通的。
然而，专家表示，答案实际上比这复杂得多，因为关于激素替代疗法的研究结果不一，且仍在进行中。
不过，数据显示，围绝经期过渡期可能代表一个关键的机会窗口，治疗可以帮助一些患者预防痴呆症，佛罗里达州预防神经学家、威尔康奈尔医学院教师凯莉安·尼奥蒂斯（Kellyann Niotis）博士说。
"一种主要观点是，在这个围绝经期窗口内，激素波动迅速，雌激素可能会急剧下降，这对大脑有害，"尼奥蒂斯说。
"想法是，以稳定状态或一致水平使用激素有助于平衡这些波动。"
莫斯基尼及其团队在2023年发表在《衰老神经科学前沿》上的一项大型分析发现，对于帮助女性对抗认知能力下降，HRT的启动可能存在一个最佳时机。
她的团队分析了50多项研究，发现中年使用雌激素治疗的人，或在最后一次月经后10年内使用的人，患痴呆症的风险显著降低。
相反，当组合激素疗法在65岁后开始时，痴呆症风险增加。
今年秋季在美国神经学协会年会上展示的另一项50项研究的大规模分析发现，与那些接受安慰剂或未接受治疗的女性相比，在绝经后五年内开始HRT的女性患阿尔茨海默病的风险低达32%。该论文尚未经过同行评审或在期刊上发表。
这项由印度基地的科学家进行的研究还发现，在65岁或以上才开始治疗的女性中，阿尔茨海默病风险增加了38%。
然而，芝加哥说，迄今为止进行的许多研究都是观察性的，并不能直接证明因果关系。她补充说，需要更严格的研究，包括大规模试验。
她还补充说，所开的激素疗法可能也不完全像身体自然产生的雌激素那样发挥作用，也需要进一步研究。
为什么激素疗法的时机很重要
莫斯基尼说，启动激素替代疗法的关键窗口期理论可能与大脑中的雌激素受体有关。她的研究发现，在向更年期过渡期间，脑细胞上的雌激素受体密度会逐渐增高。
她说，这是因为随着雌激素水平自然下降，大脑会增加可用受体的数量，作为一种补偿机制，试图抓住每一小点仍然可用的雌激素来利用。
但她补充说，当雌激素永久性降低时，大脑最终会停止尝试并放弃，雌激素受体也会消失。
"这是机会窗口的结束，因为一旦雌激素受体消失，再将雌激素放回系统中就没有意义了，因为它没有东西可以结合，"莫斯基尼说。
还有一些未解之谜，包括女性需要接受激素替代疗法多长时间，或者雌激素对具有阿尔茨海默病遗传倾向的女性是否更具保护性。目前尚不清楚大脑对身体自身产生的雌激素与激素替代疗法的反应是否不同。
另一方面，巴克利说，男性的大脑在生物学上与女性不同，因为他们拥有明显更少的雌激素受体，因此对这种激素的需求较低。
尼奥蒂斯说，目前尚不清楚睾酮替代疗法对男性是否能为阿尔茨海默病预防带来任何潜在益处。虽然一些研究表明睾酮水平较低的男性与痴呆症之间存在关联，但在得出任何明确结论之前还需要进行更多研究。
专家表示，目前推荐激素替代疗法来预防阿尔茨海默病还为时过早。
"我们现在不使用激素疗法来预防阿尔茨海默病，"莫斯基尼说。"目前的临床指南不支持仅为了预防阿尔茨海默病而使用激素疗法。"
相反，HRT应主要用于治疗可能影响生活质量的中度至重度更年期症状，如潮热、夜间盗汗、睡眠障碍或情绪变化。
尼奥蒂斯说，缓解这些症状可能有助于改善认知能力，因为睡眠更好的人情绪更佳，思维也更清晰。
尽管如此，她对未来的研究可能带来更明确的答案表示乐观。
"希望随着这一黑框警告的取消，会有更多女性开始治疗且不再害怕使用它们，也会有更多医生不再害怕开具它们，"尼奥蒂斯说。
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