一个被低估的基因可能静默地导致了大多数阿尔茨海默病——而改变它或将改变一切。
由伦敦大学学院研究人员领导的新分析表明，阿尔茨海默病可能比先前认知更高度依赖单一基因。该研究估计，超过90%的阿尔茨海默病病例若无名为APOE的单一基因影响可能根本不会发生。
研究人员还发现，该基因的影响远不止于阿尔茨海默病。其分析表明，近一半的痴呆症病例也可能依赖APOE的贡献。
发表在《npj Dementia》期刊的发现，将APOE及其产生的蛋白质指向成为药物研发中重大却常被忽视的靶点。靶向该基因可能为预防或治疗全球大部分痴呆症病例开辟新路径。
理解APOE基因及其变体
科学家数十年来已知APOE与阿尔茨海默病相关。该基因存在三种常见形式（等位基因），称为ε2、ε3和ε4。每个人携带两份基因拷贝，由此形成六种可能的变体组合*。
1990年代的研究表明，携带一份或两份ε4变体的人群比携带两份ε3的人群患阿尔茨海默病风险显著更高。相比之下，ε2携带者通常比ε3携带者风险更低。
为何科学家认为APOE作用被低估
首要作者迪伦·威廉姆斯博士（伦敦大学学院精神病学系及终生健康与老龄化研究组）表示：“我们长期低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献程度。ε4变体已被痴呆研究者公认为有害，但若无常见ε3等位基因的额外影响——该版本此前被误认为对阿尔茨海默病风险呈中性——许多疾病根本不会发生。当我们将ε3和ε4的贡献综合考量，就能看出APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中发挥作用。因此，若我们掌握降低ε3和ε4变体致病风险的方法，或许能预防大多数疾病的发生。”
最大规模的APOE人口影响建模研究
本研究代表迄今最全面的建模努力，旨在估算人群中多少阿尔茨海默病和痴呆症病例与常见APOE变体相关。研究团队整合了ε3和ε4与阿尔茨海默病、广义痴呆诊断及疾病前期脑部变化的关联证据。
分析的关键优势在于获取了四项超大规模研究数据，总计超过45万名参与者。这使研究人员首次在此类研究中，能识别出携带两份ε2拷贝的较大群体（罕见但低风险组），并将其作为基准对照组。
阿尔茨海默病和痴呆症对APOE的依赖程度
通过此方法，研究人员估算：若无APOE的ε3和ε4变体，72%至93%的阿尔茨海默病病例将不会发生。他们还得出结论：约45%的所有痴呆症病例可能依赖该基因影响。
这些数值高于APOE作用的早期估算，主要因本分析同时考量了ε3和ε4效应，而非仅聚焦ε4。
跨研究结果差异原因
纳入分析的四项研究未得出完全一致结果。差异源于阿尔茨海默病和痴呆症的定义及测量方式不同，例如诊断是基于医疗记录、其他痴呆分类标准，还是脑扫描中观察到的淀粉样蛋白沉积。随访时长和招募方法的差异也起到作用。
综合证据表明，APOE很可能导致至少四分之三的阿尔茨海默病病例，甚至可能更多。
对药物研发与预防的启示
研究发现表明，APOE应在探索疾病机制及开发新疗法的研究中获得更高优先级。
威廉姆斯博士指出：“近年来在基因编辑和其他基因疗法领域取得重大进展，可直接靶向遗传风险因素。此外，遗传风险也指引我们关注可通过常规药物干预的生理环节。特异性干预APOE基因本身，或该基因与疾病之间的分子通路，可能对预防或治疗绝大多数阿尔茨海默病具有巨大且可能被低估的潜力。
“APOE在阿尔茨海默病研究或作为药物靶点的受重视程度，显然与其全部重要性不成比例。”
遗传因素强大但非唯一原因
尽管APOE影响显著，它并非阿尔茨海默病或其他痴呆症的唯一成因。即使在最高风险群体（携带两份ε4拷贝者）中，阿尔茨海默病终身风险仍低于70%。
威廉姆斯博士解释道：“多数携带APOE ε3和ε4等遗传风险因素者在其典型寿命内不会罹患痴呆，因其他遗传和环境风险因素存在复杂交互作用。理解何种因素修饰人们从APOE基因继承的风险，是痴呆研究者需攻克的另一关键问题。
“例如，其他研究提示，通过改善人群中的多种可干预风险因素（如社会隔离、高胆固醇或吸烟），或许能预防或延迟近半数的痴呆发病。对于阿尔茨海默病等复杂疾病，降低疾病发生率存在多条路径。我们应探索多种风险修饰选项，包括但不限于与APOE相关的策略。
“然而，我们不应忽视一个事实：无论携带这些变体者一生中遗传或经历何种其他因素，若无APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例根本不会发生。”
研究支持与专家反应
本研究由伦敦大学学院和东芬兰大学研究人员开展，获得英国阿尔茨海默病研究基金会、医学研究理事会等机构资助。
英国阿尔茨海默病研究基金会研究总监希奥娜·斯凯尔斯博士表示：“该研究凸显比先前认知更多的阿尔茨海默病病例与APOE基因相关。但并非所有携带这些变体者都会患病，这证明了遗传因素与其他风险因素间复杂关系的存在。
“尽管APOE与阿尔茨海默病相关，但临床试验中极少有疗法直接靶向该基因。本研究结果表明，深入研究APOE对未来开发阿尔茨海默病预防和治疗策略至关重要。
“英国阿尔茨海默病研究基金会很荣幸支持威廉姆斯博士继续探究遗传因素如何与环境及社会因素共同影响痴呆风险，这将最终助我们更接近治愈方案。”
为何APOE变体增加痴呆风险
早期研究提示，ε4变体可能因所产蛋白质清除β-淀粉样蛋白（形成斑块的黏性蛋白）能力较弱而升高风险。它还干扰脑细胞管理脂肪和能量的方式，并促进炎症，可能逐渐损伤神经元并增加对阿尔茨海默病及相关痴呆症的易感性。需更多研究确认这些过程，并解释为何ε3相比ε2会升高痴呆风险。
注释
* APOE基因的六种组合为：ε2+ε2；ε2+ε3；ε2+ε4；ε3+ε3；ε3+ε4；ε4+ε4。这些变体在指代APOE蛋白类型时称为APOE2、APOE3、APOE4。
** 参见2024年《柳叶刀》痴呆症预防、干预与照护委员会报告
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