代谢功能障碍相关脂肪肝疾病作为认知功能下降的风险因素：来自巴西成人健康纵向研究队列的发现Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease as a risk factor for cognitive decline: Findings from the ELSA‐Brasil cohort - Castilhos - 2026 - Alzheimer's & Dementia - Wiley Online Library

摘要

引言

代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）已被发现与不良脑部结局相关。本研究旨在评估MASLD是否与认知障碍/下降相关。

方法

我们分析了巴西成人健康纵向研究（ELSA-Brasil研究）的数据。在基线和随访时评估了整体认知表现。使用泊松回归和线性混合效应模型（LMMs）检验了MASLD与认知之间的关联。

结果

基线时，13.6%（n = 918/6754）的参与者患有MASLD。MASLD与新发认知障碍无显著关联（相对风险：1.01；95%置信区间[CI]：0.83-1.23；p = 0.91）。在线性混合效应模型中，在完全调整的模型中，MASLD与认知下降无显著关联（估计值：0.039；95% CI：-0.109至0.031；p = 0.2721），但在基线时与记忆域相关。

讨论

MASLD在中年人群中与认知障碍或认知下降无独立关联。

重点发现

• 代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）在纵向分析中与认知功能无独立关联。
• 肝脂肪变性与认知功能无独立关联。
• 对认知的影响依赖于血管和代谢风险因素。

1 背景

代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）——一个最近重新定义的术语，涵盖以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的疾病——已成为全球最常见的慢性肝病，影响约25%-30%的成年人口。MASLD的特征是在存在心脏代谢功能障碍（如肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压）的情况下出现肝脂肪变性。这些代谢紊乱在经历快速流行病学转变的中低收入国家中很常见，其系统性后果超出了肝脏范围。新兴文献表明，MASLD可能不仅是系统性代谢功能障碍的肝脏表现，还可能是额外肝脏疾病（包括心血管疾病、慢性肾病以及最近发现的认知下降）的标志物——甚至可能是中介物。

认知下降和痴呆是日益严重的全球健康挑战，特别是在老年人群中。已确定的风险因素包括高龄、教育程度较低以及心血管和代谢状况，如糖尿病、高血压和血脂异常。炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和改变的脂质代谢——这些在MASLD中常见的现象——也已被认为与认知下降的发病机制有关。基于这种共同的病理生理学，最近几项研究探索了MASLD是否可能与认知障碍或痴呆独立相关。尽管一些报告显示存在正相关，但这些发现仍不一致，且常受限于横断面设计、异质性认知评估、样本量小或对混杂变量调整不足。因此，MASLD在认知下降中是否发挥独立作用，还是仅仅反映了潜在的心脏代谢负担，目前尚不清楚。

研究背景

1. 系统性回顾：作者使用传统来源（如PubMed）回顾了关于MASLD作为认知下降风险因素的文献。MASLD与认知下降的关联尚未得到一致证实。相关引用已适当引用。
2. 解释：我们的发现强化了MASLD与认知下降无独立关联的假设。传统的血管和代谢风险因素似乎促成了这种关联。
3. 未来方向：未来研究可考虑更精细的肝脏严重程度指标，如炎症活动，这可能比脂肪变性具有更强的效应。结合神经影像学和液体生物标志物的纵向研究可能有助于澄清MASLD是否通过血管和代谢途径间接影响认知老化。

在本研究中，我们旨在调查巴西成人健康纵向研究（ELSA）-Brasil队列参与者中MASLD与认知下降之间的关系，这是一项大型、多中心且种族多样化的巴西研究。利用具有标准化和验证的肝脏脂肪变性、代谢风险因素和多个认知域的纵向数据，我们试图确定MASLD是否随时间独立与认知下降相关。阐明这种关联可能对早期风险分层、预防和管理策略具有重要意义，特别是针对代谢功能障碍个体的认知下降。

2 方法

2.1 参与者

ELSA-Brasil研究是一项大型多中心队列研究，旨在调查巴西人群中慢性疾病的危险因素。在2008年至2010年间，该研究招募了15,105名35至74岁的公共大学和研究机构的在职和退休员工，分布在该国三个地区的六个州首府——贝洛奥里藏特、阿雷格里港、里约热内卢、萨尔瓦多、圣保罗和维多利亚。参与者在2012-2014年（第二波）和2017-2019年（第三波）进行了后续临床评估。该研究获得了相应机构研究伦理委员会的批准，并按照1964年《赫尔辛基宣言》的伦理标准进行。所有参与者在研究的所有波次中均提供了书面知情同意。

2.2 结局变量

在基线和第三波时使用六项为巴西葡萄牙语使用者开发的标准化测试评估认知功能。训练有素且获得认证的研究助理通过面对面访谈和临床评估收集数据。测试针对三个认知域：记忆、执行功能和语言。所有评估均在安静环境下由训练有素的考官在标准化条件下进行。

对于记忆和语言评估，该研究使用了经过验证且文化适应的巴西葡萄牙语版阿尔茨海默病登记联盟（CERAD）测试。记忆通过基于10个单词列表的学习、回忆和单词识别测试进行评估。记忆评分反映了这些测试中正确回忆的单词总数。语言功能通过语义言语流畅性（在1分钟内尽可能多地命名动物）和音位流畅性（在1分钟内生成以特定字母"F"开头的单词）进行评估。在这两项测试中，较高的单词计数表明表现更好。

执行功能——包括注意力、专注力、心理运动速度和心理灵活性——通过连线测试B部分进行测量。参与者被指示连接24个圆圈，每个圆圈标有数字或字母，按照交替的数字和字母序列，尽可能快地完成，且不能抬起笔。由于较短的完成时间反映更好的表现，时间（以秒为单位）乘以-1以与其他测试的评分方向保持一致。

根据个体测试结果，按照标准化程序得出整体认知评分（GCS）。对于每个测试，通过减去该测试的平均分并除以标准差（SD）来计算每位参与者的z分数。然后生成单独的域平均z分数：执行功能评分直接对应于连线测试z分数；语言评分是语义和音位流畅性z分数的平均值；记忆评分是学习、回忆和单词识别z分数的平均值。此过程应用于基线和第三波数据。然后通过在每个时间点对三个域的z分数取平均来计算GCS。最后，使用基线均值和SD对第三波的GCS进行标准化。认知障碍定义为第三波时整体认知z分数低于-1.5，这是流行病学认知研究中常用的表示障碍的阈值。

2.3 MASLD定义

在基线时使用超声检查评估肝脂肪变性。所有研究中心使用相同的设备型号：高分辨率B型扫描仪（SSA-790A，Aplio XG，Toshiba Medical Systems），配备凸阵换能器（型号PVT-375BT），配置为中心频率3.5 MHz，基本频率范围1.9-5.0 MHz。检查由董事会认证的放射科医生或训练有素的技术人员进行，遵循标准化协议，包括肝束衰减。所有影像在圣保罗的中央读片中心进行解释，一位高级放射科医生也审查了考试质量。

肝脂肪变性主要基于肝束衰减定义，在该队列中，与高分辨率计算机断层扫描（CT）相比，肝束衰减在检测非酒精性脂肪肝病（或NAFLD）个体中的脂肪变性时显示出最高的准确性。肝束衰减通过右肝叶后方的肝内血管和膈肌可见性进行评估。当肝衰减正常且膈肌完全可见时，认为脂肪变性不存在。异常衰减被分类为轻度（膈肌可见性>50%）、中度（膈肌可见性<50%）或重度（膈肌不可见）。根据右肝叶轴向平面内四个解剖标志的可视化评估超声图像质量：前肝表面、后肝表面、胆囊和门静脉。当这些结构中可识别的结构少于两个时，考试被归类为"质量差"。没有超声或图像质量低/不确定的参与者被排除在分析之外。

根据最近的定义，MASLD被定义为基于超声的脂肪变性加上至少存在以下一种心脏代谢风险因素：超重/肥胖（定义为升高的身体质量指数[BMI]或升高的腰围[WC]）、糖尿病前期和糖尿病、高血压、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。本研究中使用的心脏代谢风险因素定义，如Rinella等人2023年所述，如下所示：

• 身高使用标准化身高计测量，体重使用校准的电子秤获得。WC使用非弹性卷尺测量，位置在最后可触及肋骨下缘和髂嵴顶部之间的中腋线。BMI计算为体重（千克）除以身高（米）的平方（kg/m²）。超重或肥胖的定义为BMI≥23 kg/m²（对于自认为是亚洲人的参与者），而对于所有其他自报种族群体，BMI≥25 kg/m²。或者，WC阈值>94厘米（男性）和>80厘米（女性）也被认为是脂肪过剩的指标。
• 糖尿病前期和糖尿病通过每次就诊时进行的血液测试定义：空腹血浆葡萄糖≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）、2小时75克口服葡萄糖耐量试验≥140 mg/dL（7.8 mmol/L）或糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%（39 mmol/mol）。
• 血压在诊所就诊期间测量三次，分析使用最后两次读数的平均值。抗高血压药物的使用定义为：（1）在过去2周内自我报告使用动脉高血压药物，以及（2）通过检查参与者提供的处方或药物包装确认至少使用一种抗高血压药物。高血压被分类为平均收缩压≥130 mmHg和/或平均舒张压≥85 mmHg，或确认使用抗高血压药物。
• 高甘油三酯血症通过空腹血浆甘油三酯水平≥150 mg/dL（1.7 mmol/L）或确认使用甘油三酯降低药物（如贝特类或烟酸）来识别。药物使用通过参与者在临床就诊期间提供的处方和药物包装进行验证。
• 低HDL胆固醇在男性中被分类为空腹HDL胆固醇浓度≤40 mg/dL（1.0 mmol/L），在女性中≤50 mg/dL（1.3 mmol/L）。

此外，我们将过量饮酒的参与者从分析中排除，定义为男性每周酒精摄入量210克，女性140克。根据当前指南，具有自报肝病史（肝硬化或肝炎）的参与者被排除，因为这是基线时关于预先存在的肝病状况的唯一可用信息。

2.4 协变量

在基线时，收集了年龄（岁）、性别和自报肤色/种族（巴西人口普查类别：白人、黑人、棕色[混血]、亚洲人和原住民）。我们还将痴呆风险因素作为协变量，如下所示：

• 低教育程度：我们使用"未完成初等教育"和"完成初等教育"类别来定义低教育成就，在巴西目前持续8年。
• 抑郁症：使用巴西版临床访谈量表-修订版（CIS-R）进行评估，这是一种用于测量和诊断过去7天内存在的非精神病性精神疾病的结构化访谈。当前抑郁发作的诊断基于几个CIS-R问题，采用源自《国际疾病分类》第十修订版（ICD-10）诊断标准的算法。对于此分析，我们包括轻度、中度和重度抑郁症，无论有无躯体症状。
• 吸烟：通过自我报告评估主动吸烟。这是一个具有三个类别的分类变量："从未吸烟"、"前吸烟者"和"吸烟者"。我们将那些回答"吸烟者"的人定义为主动吸烟。
• 身体活动不足：通过国际身体活动问卷-长表进行评估。参与者自我报告上周在休闲时间进行中等和剧烈活动的时间。身体活动不足被定义为每周休闲时间中等活动少于150分钟或剧烈活动少于75分钟。

2.5 统计方法

根据适当情况，连续变量使用均值和标准差（SDs）或中位数和四分位范围（IQRs）描述，而分类变量则总结为频率和百分比。根据变量类型和分布，使用学生t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验进行组间比较。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。我们应用了三种主要分析方法来评估MASLD与认知结果之间的关系：（1）泊松回归与稳健方差估计第三波时认知障碍的相对风险，（2）混合线性回归评估随时间认知表现的变化，以及（3）使用肝脂肪变性作为主要暴露的敏感性分析。所有模型都逐渐调整了相关混杂因素，包括社会人口学和痴呆风险因素。

2.5.1 泊松回归分析

我们使用具有稳健方差的泊松回归模型来估计第三波时认知障碍的相对风险（RR），定义为整体认知z分数低于-1.5 SD。主要暴露是基线时的MASLD状态。初始模型调整了年龄、性别和种族。后续模型包括对教育程度、吸烟状态、身体活动和抑郁症的额外调整。最后，我们执行了一个包括定义MASLD的风险因素的模型，即糖尿病、高血压、肥胖、高甘油三酯血症和低HDL胆固醇。结果以95%置信区间（CIs）的调整相对风险表示。

2.5.2 混合线性回归分析

为了研究认知表现的纵向变化，我们拟合了具有个体随机截距的线性混合效应模型，以考虑受试者内部相关性。我们使用R中"lme4"包的"lmer"函数。主要结局是整体认知z分数，在基线和第三波时计算。主要预测因子是基线时的MASLD状态。时间被建模为分类变量，并包含MASLD和时间之间的交互项，以评估各组间认知下降的差异。模型逐渐调整了泊松回归分析中描述的相同协变量。报告了β系数和95% CIs，反映了随时间认知表现的平均变化和MASLD的影响。

2.5.3 敏感性分析

我们进行了一项敏感性分析，使用肝脂肪变性作为主要暴露，以探索MASLD与认知表现之间关联的稳健性。然后我们重复了主要线性混合效应模型，将脂肪变性作为预测因子，调整与主要分析中相同的协变量。此分析旨在评估与认知的观察关联是否可归因于肝脂肪积累本身，或由MASLD定义捕获的更广泛的代谢功能障碍。

我们还使用MASLD作为独立因素，对三个域（记忆、执行功能和语言）中的每一个作为因变量进行了相同的分析。

所有统计分析均使用R（R统计计算基金会，奥地利维也纳）4.4.3版进行。

3 结果

在最初评估的15105名参与者中，6754名个体被纳入分析（图1），平均（SD）随访时间为8.1（0.6）年。中位年龄为50岁（IQR：44-56），女性占多数（n = 3990；59.1%），自认为是白人的个体占多数（n = 3862；57.6%）。13.6%（n = 918）的参与者存在MASLD，13.7%（n = 928）存在肝脂肪变性。与无MASLD者相比，受影响个体年龄较大，男性较多，痴呆风险因素的特征较差，整体认知表现较低（表1）。在完全调整的泊松回归模型中（分析中包括6256人，见图1），MASLD与认知障碍无显著关联（RR [95% CI]：1.01 [0.83至1.23]，p = 0.915）（表2）。

表1. 按MASLD存在与否划分的纳入个体特征

• 缩写：IQR，四分位范围；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪肝疾病；SD，标准差。

表2. MASLD对第三波认知障碍影响的泊松回归稳健方差分析

• 缩写：MASLD，代谢功能障碍相关脂肪肝疾病。
• a（无调整）
• b（按年龄、性别和种族调整）
• c（按年龄、性别、种族、教育、吸烟、抑郁、身体活动不足调整）
• d（按年龄、性别、种族、教育、吸烟、抑郁、身体活动不足、糖尿病、高血压、肥胖、高甘油三酯血症和低HDL胆固醇调整）

我们进行了一系列线性混合效应模型，以检查MASLD与随时间推移的整体认知表现之间的关联，逐渐调整潜在混杂因素（表3）。在未调整的模型（模型1）中，MASLD与基线时较低的认知表现显著相关（β = -0.193，95% CI -0.267至-0.110，p < 0.001），而与时间的交互项不显著。在调整年龄、性别和种族后（模型2），MASLD与基线时认知的关联仍具有统计学意义（β = -0.105，95% CI -0.175至-0.035，p = 0.003），时间交互不显著。在模型3中，对社会经济和生活方式变量（教育、吸烟、抑郁和身体活动）的额外调整略微减弱了关联（β = -0.076，95% CI -0.142至-0.010，p = 0.023），没有时间交互的证据。然而，在完全调整的模型（模型4）中，进一步包括代谢和心血管风险因素（肥胖、糖尿病、高血压、高甘油三酯血症和低HDL胆固醇），MASLD与基线时认知的关联不再显著（β = -0.039，95% CI -0.109至0.031，p = 0.272）。在所有模型中，时间始终与认知下降一致相关，而MASLD*时间交互不显著（图2）。

表3. MASLD与认知下降的关联

• 缩写：CI，置信区间；HDL，高密度脂蛋白；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪肝疾病。
• • β：z分数下降

在敏感性分析中，我们发现了与MASLD分析相同的结果。当控制所有变量时，与肝脂肪变性的关联消失（β = -0.046，95% CI -0.111至0.023，p = 0.19）（表S1）。此外，脂肪变性与时间之间的交互项（β = 0.001，95% CI -0.042至0.062，p = 0.71）不显著，表明脂肪变性在随访期间并未显著改变认知下降的速率。当我们分析认知域作为因变量时，我们发现执行功能（β = 0.0168，95% CI -0.0397至-0.0733，p = 0.5605）和语言（β = 0.0135，95% CI -0.0569至0.0840，p = 0.7065）在基线时与MASLD无关，随时间推移也与认知下降无关。然而，记忆域在基线时与MASLD显著相关，即使在控制社会人口学和痴呆风险因素后也是如此（β = -0.0690，95% CI -0.1341至-0.0040，p = 0.0376），尽管在随访中与认知下降无关（见表S2至S4）。

4 讨论

在这里，我们检查了在大型、特征明确的巴西队列（称为ELSA-Brasil研究）中MASLD与认知结果之间的关联。我们的研究结果表明，没有证据表明MASLD与新发认知障碍或随时间的认知下降独立相关。这些结果在调整了关键社会人口学因素和已知的非代谢性痴呆风险因素的模型中仍然稳健。

先前的研究报告了肝脂肪变性（主要是NAFLD形式）与较差认知表现之间的关联。然而，这些分析中的许多没有充分调整与NAFLD/MASLD经常共存的代谢异常组合，或者是横断面的。我们的研究补充了最近的工作，表明当这些协变量得到适当控制时，MASLD对认知结果的独立贡献显著减弱。我们的结果强化了以下假设：代谢失调的负担，而不是肝脏受累本身，与认知老化更相关。

专门评估MASLD对认知影响的研究较少，因为这一概念较新。最近，四项MASLD队列显示了相互矛盾的结果，与之前关于NAFLD的研究类似。Gao等人（2024年）评估了英国生物银行的数据，显示MASLD与新发痴呆相关。然而，脂肪变性的定义不是通过影像学或活检评估进行的，因此他们的结果难以解释或与我们的结果进行比较。Vataja等人（2025年）评估了一个全国代表性的芬兰队列，显示在11年的随访中，MASLD（通过脂肪肝指数[FLI]定义的脂肪变性）与较差的单词列表学习相关。相比之下，Bao等人（2024年）评估了英国生物银行数据集，显示MASLD（通过FLI测量的脂肪变性）与血管性痴呆的新发相关，但阿尔茨海默病的风险较低。同样，澳大利亚研究ASPREE和ASPREE-XT队列研究的事后分析显示，在约6年的随访中，控制社会人口学和心脏代谢变量后，MASLD与降低的痴呆发病率相关（Clayton-Chubb等人，2024年）。这些结果表明MASLD与认知结果之间的关系很复杂，可能取决于所研究的特定人群、MASLD的定义和确定方法、用于评估认知功能的方法以及所考虑的痴呆类型。研究之间的差异也可能受到对混杂心脏代谢状况调整程度的影响，这些状况既是MASLD的组成部分，也是认知障碍的独立风险因素。

我们的纵向分析表明，MASLD最初与认知下降相关，但一旦将代谢成分纳入模型，这种关联就消失了。这种减弱突显了在没有充分考虑这些协变量的研究中过度归因于MASLD因果关系的潜在可能。鉴于MASLD在全球范围内（特别是在巴西等中等收入国家）的患病率不断提高，这些发现具有临床相关性。它们表明，减轻认知下降的公共卫生努力应继续专注于早期识别和管理代谢风险因素，而不是单独针对MASLD。

我们在样本中观察到的MASLD较低患病率（19%）与一般人群的估计值（25%-30%）相比，可能反映了ELSA-Brasil队列的特征。参与者是来自大学和研究机构的公务员，往往受教育程度较高，更容易获得医疗服务，导致更健康的生活方式和更早地管理代谢风险因素。此外，我们对MASLD的定义基于标准化的生化和人体测量标准，与使用影像学或肝脏硬度测量的研究相比，可能导致更保守的分类。这些方面共同可能导致我们研究中较低的表观患病率。

为了更好地理解这种关联，我们进行了敏感性分析，以评估孤立的肝脂肪变性对认知表现的影响，在控制与主要分析相同的社会人口学和痴呆风险因素的情况下。有趣的是，我们发现了相同的结果，即当控制心脏代谢风险因素时，与认知的关联消失，这表明肝脂肪变性可能更多地是潜在代谢功能障碍的标志，而不是认知下降的独立病因因素。这与现有文献一致，表明肝脂肪变性与认知障碍和痴呆风险增加无独立关联。例如，Gerber等人（2021年）评估CARDIA研究时显示，NAFLD与认知评分呈逆相关，但在控制高血压、糖尿病和高甘油三酯血症等心血管疾病后，5年随访中与认知的关联消失。因此，MASLD/NAFLD可能更多地作为代谢负担的综合标志物，而不是认知恶化的致病因素。

我们使用样本中可用的认知域进行了相同的分析，以验证它们与MASLD的关联，包括基线和随访期间。虽然执行功能和语言与MASLD无关，但我们发现记忆域（通过学习、回忆和单词识别测量）在基线时与MASLD相关（但在随访中不相关），即使在控制社会人口学和痴呆风险因素后也是如此。这与文献中的一些证据一致，表明NAFLD与记忆功能相关。Miao等人最近的一项研究显示，使用功能性磁共振成像，NAFLD患者在左海马体的亚区域（如海马下脚和海马旁回）出现体积损失，这可以部分解释与记忆功能降低的关联。

MASLD与较低认知表现之间的关联可能反映了共享的血管和代谢机制，而不是直接的神经退行性影响。MASLD的特征是系统性炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和内皮功能障碍，所有这些都已被认为与脑微血管损伤和神经血管耦合受损有关。此外，MASLD涵盖了心血管代谢风险因素——如高血压、糖尿病和血脂异常——这些因素既有助于血管性病理，也有助于阿尔茨海默病型病理。总的来说，这些发现支持MASLD-认知关系源于代谢、血管和炎症过程的复杂相互作用的假设，而不是单一的线性因果途径。

本研究有几个重要优势。首先，它是在一个大型、特征明确的样本中进行的，允许强大的统计能力和在分析模型中包含多个相关混杂因素。其次，它是在中等收入国家环境中进行的，为文献中关于代谢性肝病和认知的研究不足的人群提供了宝贵数据。这增强了研究结果在不同社会经济和种族背景下的普遍性，特别是在拉丁美洲。第三，MASLD的诊断基于肝脏超声检查，这是一种与流行病学研究中常用的生化或替代指数相比具有更高诊断准确性的影像学方法。

我们的研究有一些必须承认的局限性。首先，尽管ELSA-Brasil中使用的认知评估电池经过验证，但它可能无法捕捉到细微或特定领域的损伤，特别是在年轻人中。此外，尽管进行了严格的调整，但无法排除未测量变量（如饮食、炎症标志物或遗传易感性）的残余混杂。相对较短的随访期和队列的中年年龄范围也可能限制了我们检测代谢功能障碍对认知的长期潜伏效应的能力。此外，ELSA-Brasil的参与者是公共部门雇员，这限制了对巴西人口的普遍性。然而，他们的教育水平也减少了极端社会剥夺和文盲对认知测试的混杂影响，从而赋予内部有效性。尽管ELSA-Brasil参与者主要是中年成年人，但这允许调查与MASLD相关的早期、亚临床认知变化，这对于理解和预防晚年认知下降至关重要。

总之，来自这一大型、特征明确的巴西队列的研究结果表明，MASLD不是认知下降的独立风险因素。相反，这种关联似乎是由定义MASLD的心脏代谢风险因素组合介导的。这些结果支持继续专注于预防和管理代谢共病作为减轻认知老化的策略的必要性。

需要进行更长随访、更敏感的认知测试和更精确的肝脏表型分析（如弹性成像或磁共振成像）的未来研究，以进一步阐明肝脏健康在生命过程中认知轨迹中的作用。

致谢

R.M.C.获得了阿尔茨海默病协会的研究资助。这项工作得到了阿雷格里港医院研究和活动激励基金（FIPE）的支持[资助编号：2025-0458]。

利益冲突声明

R.M. Castilhos曾担任Eli Lilly的科学咨询委员会成员。L.G. Sampaio无冲突声明。N. Feter无冲突声明。B. Duncan无冲突声明。M.I. Schmidt无冲突声明。任何作者披露均可在支持信息中获得。

同意声明

本研究中的所有参与者均提供了书面知情同意。

【全文结束】