一项针对电子健康记录的大规模研究揭示了在阿尔茨海默病确诊前几年，人们通常经历的四种常见疾病模式。这些模式围绕心理健康问题、脑部疾病、认知衰退和血管问题展开，呈现出人们在发展为阿尔茨海默病之前常常遵循的不同路径，为该疾病随时间演变的方式提供了新的认识。
发表在《eBioMedicine》期刊上的这项研究表明，健康问题的组合及其出现的顺序可能比单一疾病具有更强的预测能力。通过识别阿尔茨海默病发生前最常见的多步骤路径，该研究提供了一个新框架，可以比现有模型更早、更准确地识别高风险人群。
阿尔茨海默病是一种渐进性脑部疾病，影响记忆、思维和行为，是最常见的痴呆形式，通常发生在老年人群中，逐渐削弱他们独立生活的能力。目前，美国有超过670万人患有阿尔茨海默病，预计到2050年这一数字将几乎翻倍。尽管经过数十年的研究，目前仍无治愈方法，现有治疗只能略微延缓病情进展。许多减轻阿尔茨海默病负担的努力都集中在尽早识别高风险人群，以便在重大认知损伤发生前进行干预。
科学家早已知道某些疾病如抑郁症、心脏病和糖尿病与更高的阿尔茨海默病风险相关。但许多过去的研究仅孤立地看待这些风险因素，而没有考虑它们可能如何随时间共同演变。这项新研究采用了不同的方法，通过分析人们确诊阿尔茨海默病前在医疗记录中出现的疾病顺序，来探索典型的疾病发展路径。研究人员试图逐步描绘出人们在走向阿尔茨海默病过程中所经历的典型路径，而非仅关注单一疾病。
“我们感兴趣的是了解人们在被诊断为阿尔茨海默病之前的医疗路径。电子健康记录帮助我们识别这些随时间变化的路径，”研究作者、加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经学助理教授兼Augustus S. Rose神经学讲席Tim Chang表示。
研究人员分析了来自加州大学健康数据仓库（University of California Health Data Warehouse）的近25,000名患者的纵向健康数据，该数据仓库收集了六个学术医疗中心的记录。这些患者年龄在65至90岁之间，并在多年内有多个医疗就诊记录。阿尔茨海默病的诊断通过标准化账单代码识别。研究人员随后使用统计建模和先进的数据科学方法，对阿尔茨海默病发病前出现的疾病序列进行对齐和比较。
他们发现，其中5,762名阿尔茨海默病患者至少有一条由三个或更多健康问题组成的多步骤疾病路径。通过聚类方法将相似的序列分组，研究人员识别出四种主要的轨迹类型。每种类型都以一个核心疾病为中心，并表现出不同的发展模式。
其中一条路径围绕心理健康问题，特别是抑郁症展开。该组人群通常在被诊断为抑郁症之前，曾患有焦虑、高血压、糖尿病或胆固醇问题。抑郁症往往在阿尔茨海默病确诊前几年出现。这一组更可能包括女性和西班牙裔个体，他们的医疗记录显示，记忆相关症状通常在阿尔茨海默病发病前一至三年出现。
另一个较大的群体遵循以脑部疾病为主的路径，这类疾病被归类为脑病（encephalopathy）——广义上指脑功能障碍。该组中，脑病和脑血管疾病等状况在阿尔茨海默病确诊前出现得更迅速，且从核心诊断到阿尔茨海默病发病的时间最短。该群组还与更高的死亡率相关，意味着这些患者在确诊阿尔茨海默病后往往比其他群体更早去世。
第三种轨迹主要由曾被诊断为轻度认知障碍或其他神经系统退行性疾病的人组成。这一群体大致遵循了最终达到阿尔茨海默病诊断标准的经典认知衰退路径。这些患者的医疗记录时间较长，他们的诊断中往往包括在阿尔茨海默病被识别前几年出现的轻微神经或系统性问题。
最后一组则遵循血管路径。这些患者通常患有与心血管相关的疾病，如高血压、脑血管疾病和贫血，以及关节疼痛等肌肉骨骼问题。他们的医疗记录最长，共病数量也最多，表明整体疾病负担较高。许多人遵循逐步发展的路径，包括先出现高血压，然后是脑血管问题，最终发展为痴呆。
为了确定这些路径是否比单一疾病更能预测阿尔茨海默病风险，研究人员在一个未患该病的对照组中测试了他们的发现。他们发现，遵循任何多步骤路径的人最终被诊断为阿尔茨海默病的可能性显著高于仅有一到种相同疾病但未按特定顺序出现的人。在许多情况下，特定路径带来的风险高于路径中任何单一疾病带来的风险。
研究人员还使用一种名为因果结构学习的机器学习方法，检验这些路径是否可能反映因果关系，并估算疾病之间的因果方向。一些路径显示出更强的逐步发展证据。例如，在脑病群组中，肾衰竭等诊断往往先于脑部疾病，而脑部疾病又先于阿尔茨海默病。这表明系统性健康问题可能促成神经系统衰退。
为确保这些发现并非加州大学数据集所特有，研究人员在“全美健康研究计划”（All of Us Research Program）中重复了分析，该计划是一个具有更多样化人群的全国性研究。他们采用相同的方法，发现这四个群组在独立样本中基本可重复。在“全美健康研究计划”队列中，近90%的阿尔茨海默病患者可被归类到此前识别出的疾病轨迹中。大多数逐步发展的疾病序列再次被证明可预测未来的阿尔茨海默病诊断。
Chang告诉PsyPost，这些发现提供了证据，表明“诊断发生的时间顺序或模式可能影响一个人患阿尔茨海默病的风险。”
尽管结果令人鼓舞，研究人员也指出该研究存在局限性。数据来自电子健康记录，可能遗漏了在医疗系统外做出的诊断，或受到医生编码方式差异的影响。研究团队使用了严格的纳入标准以提高准确性，但仍有可能遗漏或错误分类了一些病例。
此外，由于该数据集排除了90岁以上的人群，因此研究结果可能不适用于阿尔茨海默病风险最高的最年长群体。最后，该研究依赖于观察性关联，而非生物标志物，因此尽管这些轨迹具有信息价值，但它们并不能证明一种疾病会导致另一种疾病。
然而，这些发现仍对公共卫生和临床护理具有重要意义。通过识别阿尔茨海默病发病前的常见模式，医生可以更早地识别高风险人群，并对他们进行筛查或干预。例如，一个有抑郁症病史随后出现代谢问题的人可能会被更密切地监测认知衰退的迹象。该研究还强调，应综合看待慢性疾病——如心血管疾病和糖尿病——而不仅仅是孤立地治疗，而是要考虑到它们可能如何相互作用并随时间演变为影响大脑健康的问题。
研究标题为《Identifying common disease trajectories of Alzheimer’s disease with electronic health records》。
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