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Kevin M. Alexander, MD： 大家好。我是Kevin Alexander，斯坦福大学的心脏病专家。欢迎收听Medscape的"InDiscussion"系列节目，本期主题是转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。今天我们将与我们的嘉宾、斯坦福大学的同事Ronald Witteles医生一起讨论ATTR-CM的心律失常管理。Witteles医生是斯坦福大学医学院心血管医学部教授，也是斯坦福淀粉样变性中心的创始主任。他是一位全国知名的临床研究者，研究重点包括心脏淀粉样变性、心力衰竭以及新兴疗法的心血管效应。欢迎加入"InDiscussion"，欢迎你，Witteles医生。
Ronald M. Witteles, MD： 谢谢，Kevin；很高兴来到这里。我一直很喜欢有机会和你聊聊我们最感兴趣的疾病。
Alexander： Ron，我在播客中问了每个人一个破冰问题。如果你不是淀粉样变性专家和心力衰竭专家，你会从事什么职业？
Witteles： 我想我可能比你的其他嘉宾更无趣，因为我会选择医学中的另一个领域。我不确定自己有足够多的业余兴趣去转行。但我非常热爱内科学，同时我们继续翻译。
Alexander： 这很有道理。我完全同意——AL淀粉样变性是心脏病学和血液肿瘤学的完美交汇点，通过血液科医生来了解所有正在发展的疗法和干预措施，确实很有趣。这是一个非常令人兴奋的领域。当我们谈到心律失常时，我想先讨论一下房颤，因为这是ATTR-CM患者中最常见的问题。你能谈谈ATTR-CM患者中房颤的患病率有多高，以及它与ATTR-CM其他表现的关系（例如在时间上）吗？
Witteles： 患病率非常高。如果看主要的临床试验，有超过70%的患者至少有过房颤病史——60%-70%，绝对不会低于60%。这相当惊人。原因有很多。毫无疑问，其中一部分只是与心力衰竭相关，但心房淀粉样蛋白浸润导致的心房肌病是一个非常重要的因素。也许有点像心力衰竭总体情况；多年来我们一直认为这只是需要处理以减少卒中风险的旁观者。但近年来，在心力衰竭中，尤其是在淀粉样变心肌病中，已经变得很清楚：房颤的卒中预防是一件大事，但心律管理同样重要。当思考过去十年ATTR-CM治疗进展时，显然没有什么能比得上疾病修饰疗法，这些疗法改变了游戏规则。但除此之外，在SGLT2抑制剂（这可能是另一个话题）和房颤管理之间，这是影响最大的两个领域，对患者护理产生了重大影响。
Alexander： 我完全同意，我喜欢你如何描述——疾病修饰疗法和其他非疾病修饰的治疗干预措施。近年来我们对ATTR-CM的管理变得更为全面，不仅考虑处理淀粉样蛋白，还要处理其他相关合并症。而房颤是其中的首要问题。当我看到诊断出ATTR-CM的患者时，我会说：这是我们要考虑的疾病修饰疗法，以试图保持你的稳定并防止临床进展，但可能在短期内让你感觉更好的事情是管理你的房颤。我在另一集中与Sarah Cuddy医生讨论了心力衰竭管理，包括调整利尿剂等——这些是在从现在到一个月或几个月内可以改善生活质量和功能状态的事情。关于这一点，你对房颤管理的策略是什么？心率控制 vs 心律控制——在心律控制中，你如何看待抗心律失常药物 vs 消融？
Witteles： 当然。还有血栓预防，也许我们可以单独讨论。所以心率控制 vs 心律控制——我已经变得，并且我很好奇你的实践是怎样的，过去几年我对心律控制更加积极了。过去我们领域的大多数人持有点虚无主义的态度，认为心房病变如此严重，一旦患者开始出现房颤，保持其无房颤的能力可能很差，因此得不偿失——只需进行卒中预防、心率控制，当然很多患者由于传导系统疾病而自动心率控制。所以你会说，好吧，你今天以80次/分钟的心率来就诊，给你直接口服抗凝药，我们就结束了。在我看来，有几件事已经改变：第一是临床经验。随着我们对心律控制的改善，这对很多患者来说产生了巨大的差异。显然不是每个人，但对很多患者来说，在无房颤状态下感觉好多了。第二，也是改变游戏规则的，是房颤消融技术的进步，尤其是脉冲场消融，这显然改变了总体心力衰竭中房颤的管理。在ATTR-CM患者中使用时，成功率要高得多，以至于现在当我送患者去做房颤消融时，我对成功抱有很高的期望。也许他们最终需要第二次消融，也许在接下来的一年里我们需要给他们做一两次电复律，但总体感觉很好，我们大多数时间可能让他们保持无房颤——这在过去并非如此。我的经验是，传统抗心律失常药物在这类患者群体中耐受性极差。我不想引起争议，但我非常不同意2025年美国心脏病学会专家共识声明中的一句话，其中说胺碘酮在这类人群中通常耐受良好。我完全不这么认为。我们知道一般来说很多患者服用胺碘酮感觉不好——在心脏淀粉样变性患者中更是如此，考虑到他们肌病通常很严重以及有时可能对心率依赖的程度，这是有道理的。所以，我已经从一个大多数情况下不追求心律控制——当追求时通常使用胺碘酮——的地方，完全转变了我的实践：很少在ATTR-CM患者中使用抗心律失常药物，而是非常早期就把他们送去消融。你的做法是什么？
Alexander： 是的，非常相似。淀粉样蛋白专家之间有很多共识，认为房颤消融对很大一部分患者非常有效，并能长期在功能状态上带来临床有意义的改善。正如你所说，房颤消融的技术也改善了很多，所以我认为几件事是平行发生的。我使用抗心律失常药物的频率比几年前少得多。我有一个问题：随着我们治疗的ATTR-CM患者范围扩大——患者因腕管综合征而进行PYP扫描，活检阳性，在PYP上发现淀粉样蛋白，但NT-proBNP不高——这是光谱的一端，而另一端是经典NYHA III或IV级心力衰竭患者，可能曾入组ATTR-ACT试验。是否存在一个“无返回点”，你会说不会去做房颤消融？或者你仍然会追求，但告知患者成功率可能较低？
Witteles： 我唯一不考虑的通常是那些我们确定已经慢性房颤多年且心房极度扩大的患者。也许我们甚至应该考虑，但大多数时候似乎效果不佳。但除此之外，毫无疑问——而且有数据支持这一点——毫不意外，ATTR-CM患者分期越晚，无论你采取什么方法，心律控制的成功率就越低。但这并不是唯一的问题，因为获益也可能更大。NYHA III级心力衰竭患者——房颤可能是压垮他们的最后一根稻草，现在他们住院了，病情加重，由于利尿剂必须增加而出现肾功能障碍，等等。即使成功率不那么高，获益也更大。除了那些慢性房颤的患者，我会进行讨论并追求治疗。问题总是他们是否有症状——有时候可能很微妙。有时患者真的忘记了几个月前他们感觉更好，因为每一天都在缓慢、逐渐地下降。就像看到一个正在成长的孩子。如果你每天都见到他们，你不会注意到变化，但如果你6或12个月后见到他们，你会说，“哇，你真的长大了。”当你每天与疾病共存时，你可能不像外人那样意识到下降。所以我经常鼓励他们：至少尝试一次电复律，看看你是否感觉更好。如果感觉更好，我们就送你去考虑消融。这是一个范式转变，正如我所说，我认为与SGLT2抑制剂一起，它已经产生了巨大影响，独立于我们知道疾病修饰疗法已经产生的影响。
Alexander： 我们已经很好地触及了心律控制方面的房颤管理。当然，另一个重要部分是卒中预防。你能谈谈在淀粉样变性中，与所有房颤患者相比，心源性栓塞的风险如何，然后你的预防方法是什么？
Witteles： 这是一个有趣的话题——至少对我来说是这样，希望对其他人也是。我们明确知道，在这种疾病中，左心耳血栓（偶尔在左心房其他部位）的发生率非常高，远高于其他原因引起的房颤。我们从经食管超声心动图（TEE）数据、尸检数据和心脏磁共振数据中知道这一点。这是明确的，据此我们可以明确地说，所有患有房颤或房扑的ATTR-CM患者都应当终身抗凝。现在，棘手的问题是电复律前的TEE问题。传统观点认为，在心脏淀粉样变性背景下，左心耳血栓的发生率足够高，以至于在电复律前总是应该进行TEE，这反映在共识声明中。现在，正如你所知，你的一些波士顿同事在几年前发表了数据并就这一政策发表了社论。他们说，看，我们做了一系列没做TEE的电复律——当然是在抗凝情况下——没有发生任何不好的事情。而当我们做TEE时，我们发现了大量血栓；我们没有进行电复律，其中一些患者我们重复了TEE，血栓仍然存在——我们改用华法林，它仍然存在。他们主张，会栓塞的血栓是新鲜血栓。即使你在一个已经接受数周、数月或数年全身抗凝的患者左心耳中发现一个陈旧血栓，它也不太可能栓塞。他们可能没错。我当然经历过这样的事——那些无疑会从维持窦性心律中获益的患者，我们却因为持续的血栓而无法做到。但一旦你知道它存在，没有人会安心地进行电复律，尽管你知道血栓在那里。所以这是一个有趣的辩论——在我看来，仍然是一个悬而未决的问题。传统观点仍然是在每次电复律前做TEE——如果他们在2天前做过一次，你不一定重复，但除此之外，每次电复律前都要做，这是我的常规做法。话虽如此，我很希望看到关于这个问题的实际前瞻性数据，因为我觉得现实是，我们造成的伤害多于帮助——因为我们可能预防的一次卒中，我们正在让更多患者遭受有症状的房颤，这会对生活质量产生巨大影响。所以我很想知道：你在每次电复律前都做TEE吗？
Alexander： 是的，当然，出于你概述的很多原因。我同意这里存在临床均势，值得进行前瞻性研究。如果我们能联合一些中心来思考如何设计这样的研究，那就太好了，因为这是一个非常以患者为中心的问题。布里格姆医院的那篇论文很有挑衅性，希望能激励各组进行前瞻性思考。我也认为风险可能不是均匀分布在所有人口统计学和年龄组中。但我同意我们需要进一步研究这一点。这有点过渡到下一个话题——我确信SGLT2抑制剂和房颤管理也改变了更近期临床试验中安慰剂组的自然史，随着这些与疾病修饰疗法研究并行发展，可能导致了较低的事件率。关于这一点，你参与了几乎所有ATTR-CM临床试验，并且正在领导一些分析，关注这些试验中的心律失常——特别是房颤结局。你能分享一下你正在做的一些工作以及你的一些结论吗？
Witteles： 我们回顾了ATTR-ACT他法米迪临床试验，从患病率和重要性两方面分析了房颤。患病率再次在60%-70%范围内——你可以放心，每次分析都发现这一点。其影响的问题很有趣。我们从两个角度进行了分析。在一个预先设定的模型中，考虑了已知影响结局的因素，它对死亡率有显著影响：无房颤与有房颤相比，风险比为0.55——并且这考虑了TTR基因型、治疗（他法米迪或安慰剂）以及NYHA分级。当我们将其扩展到包含23个不同协变量的更广泛模型时，它被排除，因为它当然是心力衰竭的标志物——这意味着它不再是结局的独立预测因子。现在，这与你是否可以通过处理房颤来改善结局是完全不同的问题；这只是问它是否独立预测。我们还在acoramidis的ATTRibute-CM试验中研究了这一点——这是迄今为止淀粉样蛋白试验中对房颤最严格的评估。我们从多个角度进行了分析：患者是否在基线使用专门针对房颤的药物？他们的心电图显示什么？研究过程中进行的ECG用于分析新发房颤；我们查看了不良事件和治疗中出现的不良事件。这是尽可能全面的评估。再次，我们看到了基线房颤患病率相同的60%-70%数字。结果显示，至少有一个强烈趋势，即接受acoramidis治疗的患者发生房颤的可能性较低——这取决于你如何定义，但至少有一个强烈趋势，这很有道理。另一件事是，acoramidis的积极治疗效果与基线是否患有房颤无关。房颤不应该与是否给患者用药有任何关系，我认为我们没有证据表明房颤的存在应促使我们选择一种疗法而非另一种。但我确实认为这提供了一些证据，表明——毫不意外——因为心肌病的进展速度可能远低于安慰剂组患者，随着时间的推移，你可能会发生更少的房颤。
Alexander： 有趣的分析，我期待看到HELIOS-B、CARDIO-TTRansform以及其他即将进行的试验的结果。我想稍微转换一下话题，谈谈我们在淀粉样变性中遇到的其他心律管理问题——特别是传导系统疾病，无论是房室传导阻滞，还是更常见的变时功能不全。这是另一个我们可以通过在某些情况下提供管理来改善功能状态的领域。我不认为它像SGLT2抑制剂或房颤那样普遍，但也许请带我们回顾一下你在ATTR-CM患者中常见的传导系统问题，以及当你在随访中看到患者时，你在想什么，你考虑哪些干预措施？
Witteles： 心律管理是ATTR-CM管理中如此重要的一部分。传导系统疾病是另一个重要问题。我们都知道它非常常见——ATTR-CM患者有时可能会以心脏传导阻滞就诊，需要安装起搏器。我每次门诊都会为ATTR-CM患者做心电图，因为进行性心脏传导阻滞和房性心律失常都很常见，你不能总是依靠体格检查发现——如果是房扑，可能规律；如果有逸搏心律，可能规律。所以我每次都做，我经常发现心律失常。有些情况很简单——显然，出现完全性心脏传导阻滞的患者将安装起搏器。更棘手的是那些PR间期350毫秒、QRS波150毫秒的患者，你知道这一天不远了，他们会出现完全性心脏传导阻滞。或者那些有变时功能不全的患者——窦房结功能障碍或足够动态的房室传导阻滞，以至于他们无法提高心率。当你采集病史，有数据提示这一点，并且他们有基线传导系统疾病时，值得探究，这可以通过让他们在跑步机上走一走看看发生什么这样简单的方法来评估。起搏器不是什么大问题，所以如果有证据表明他们进展为完全性心脏传导阻滞的风险很高，或者有明显的变时功能不全，我当然会与他们讨论起搏。另一个考虑是安装什么样的起搏器，我会说数据有限，但即使他们射血分数正常，右心室起搏在这种疾病中也不理想，这当然有道理。所以我总是主张传导系统起搏或传统的双心室起搏。
Alexander： 是的，我几乎每次门诊也做心电图，因为正如你强调的，它可能不可预测——你可能有风险因素，但传导系统疾病可能随时发展，至少那六秒钟的快照可以帮助你分诊。一件好事是，很多患者——至少在海湾地区——现在有可穿戴设备，这也可以提供一些纵向监测。如果他们需要起搏器并且右心室起搏负担很高的可能性很大，推动使用心脏再同步化治疗起搏器（CRT-P）很重要。有时社区中会出现关于CRT-P与植入式心律转复除颤器的问题。你怎么看？
Witteles： 数据和临床经验都很清楚，在这种疾病中，由室性心律失常引起的心脏性猝死相当罕见。即使你在患者遥测或起搏器记录中发现一些非持续性室性心动过速，对我来说这也不足以安装除颤器。如果患者射血分数低于35%——尽管这尚未在淀粉样变性中专门验证——通常被认为是一级预防的合理除颤器指征，所以我会至少进行讨论，很多患者会选择安装。但除此之外，除非我们有证据——比如在动态遥测中——他们出现有症状的室性心律失常，或者因室性心律失常导致晕厥或晕厥前兆，我倾向于只做起搏。
Alexander： 另一个有时会出现的问题是左心耳封堵装置，当患者有出血风险因素，比如慢性胃肠道出血时。你在ATTR-CM患者中使用这些装置吗？如果使用，在什么情况下？
Witteles： 如你所知，即使在淀粉样变性领域之外，这些装置在过去几个月里也失去了一些光芒——从卒中风险角度来看，并不完全清楚存在均势。但你之前用的那个词——“以患者为中心”——在这里适用。对于那些由于慢性胃肠道出血、无法控制的鼻出血或类似问题而无法长期抗凝的患者，在我看来，左心耳封堵装置无疑优于单纯不抗凝。另一件事是，患者的声音很重要。有些患者就是不想抗凝——他们无法忍受每次擦伤胳膊都会出现严重出血。进行讨论是公平的，并说：特别是在这种疾病中，我们知道血栓风险更高，由于常伴随的心力衰竭程度，左心房存在低流量状态，并且存在真正的心房肌病——我们不知道这个计划在这里是否像在其他形式的心力衰竭中那样合理。话虽这么说，这并非不合理，如果你强烈认为这是你的偏好，并且你接受发生卒中的可能性比单纯服用DOAC略高，我对此没有意见。同样，就我们刚才讨论的，如果患者说，“听着，我不想你做TEE——我已经服用DOAC 6个月了，我知道我在房颤时的感觉，我愿意承担那个风险，”那也合理。如果他们没有像慢性胃肠道出血这样的好理由，我不鼓励，但如果他们想追求，我也没有意见。
Alexander： 是的，公平。照顾ATTR-CM患者的一个主题是，有很多类似这样的领域，共享决策非常重要。这是我喜欢的一个方面——你需要花时间与患者在一起，权衡利弊。这些通常是非常详细的对话，你与患者建立的融洽关系有助于你导航这些决策以及其他决策。这是我喜欢照顾心脏淀粉样变患者的一个方面。
Witteles： 我完全同意。另一件对任何管理这个患者群体的人来说都非常真实的事情是，你大多是在处理老年患者，他们不会永远活下去——这不一定是因为他们的淀粉样蛋白疾病。他们85岁、90岁。对他们大多数人来说，生活质量是迄今为止最重要的考虑因素，通常比生命的数量更重要。现在，幸运的是，我们针对这种疾病的疗法通常与两者一致——让你感觉更好的同一件事也可能让你活得更久。三种已获批的疾病修饰疗法都是如此。这通常是对话的焦点，这就是我所说的，如果你就是无法忍受长期抗凝，想要左心耳封堵装置，这属于合理的范围。我不会站在肥皂盒上说，“是的，但我们还没有在这个人群中的随机对照证据让我觉得这等效。”我们非常努力地帮助人们活得更长，但同样重要的是帮助他们活得更好，并且以符合他们重要性的方式活得更好。
Alexander： 说得好。哇。我们在短时间内涵盖了很多话题。今天我们与Witteles医生讨论了ATTR-CM的心律失常管理。这次对话的一些重要收获：房颤的患病率很高，我们在心律控制方面的思维转变所取得的进展——更加积极，获得良好结果，并在临床实践中继续扩大其使用。传导系统疾病也相当常见，需要纵向监测；患者有时可能需要起Alexander： 说得好。哇。我们在短时间内涵盖了很多话题。今天我们与Witteles医生讨论了ATTR-CM的心律失常管理。这次对话的一些重要收获：房颤的患病率很高，我们在心律控制方面的思维转变所取得的进展——更加积极，获得良好结果，并在临床实践中继续扩大其使用。传导系统疾病也相当常见，需要纵向监测；患者有时可能需要起搏器，无论是右心室为基础的还是CRT-P，这些都是我们长期随访的内容。然后，关于抗凝和卒中预防的决策——鉴于我们在ATTR-CM患者中看到的高风险，我们基本上应该对所有患者进行抗凝，但像生活中的很多事情一样，共享决策极为重要，在某些情况下可以考虑非抗凝选项。非常感谢大家收听本期播客。我是Kevin Alexander医生，这是"InDiscussion"节目，感谢Ronald的参与。
资源
- 转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性
- 原发性系统性淀粉样变性
- 心脏淀粉样变性患者的心律失常：关于临床管理和设备的全面综述
- 心脏淀粉样变性背景下的房颤——文献综述
- 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性中的房颤/房扑：患病率、发生率、临床预测因素和他法米迪的效果
- 转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的疾病修饰疗法：我们取得了什么？
- 转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病患者的SGLT2抑制剂治疗
- 心脏淀粉样变性患者的直接口服抗凝药：系统综述和荟萃分析
- 房颤的脉冲场消融：全面综述
- 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的评估和管理：2025年ACC简明临床指南
- 99m锝-焦磷酸盐闪烁显像：早期诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的实用指南
- 心力衰竭中的生物标志物：综述与展望
- 他法米迪治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病患者
- 无常规经食管超声心动图的直流电复律在心脏淀粉样变性患者中的安全性
- Acoramidis在转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病中的疗效和安全性
- Vutrisiran在伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中的应用
- CARDIO-TTRansform：一项评估Eplontersen（原名ION-682884，IONIS-TTR-LRx和AKCEA-TTR-LRx）在转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变心肌病（ATTR CM）参与者中的疗效和安全性的研究
- 淀粉样变心肌病中变时功能不全的患病率和功能影响：一项多中心分析
- 心脏再同步化治疗：当前指南及药物之外的近期进展
- 经皮左心耳封堵术使用Watchman装置：系统综述
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