摘要
肿瘤微生物组学领域正在快速扩张。多项研究表明肠道菌群在调节营养代谢、免疫调节和抵御病原体方面具有关键作用。调整肠道菌群的工具包括饮食干预和粪便菌群移植。越来越多的证据表明特定肠道微生物组在癌症免疫治疗中的应用，特别是在增强免疫检查点抑制剂疗效方面。本文综述旨在聚焦东亚微生物组，概述微生物组科学及其在癌症生物学和免疫治疗中的临床应用现状。
"所有疾病始于肠道"——希波克拉底
2500多年后，肠道微生物组及其调控的理念已通过迅猛增长的科学文献和日益增加的媒体报道吸引了广泛关注。
引言
诺贝尔奖得主乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）创造了"微生物组"一词，将其描述为"与我们共享身体空间、却被忽视作为健康和疾病决定因素的共生、互惠共生和致病微生物的生态群落"。生活在人类肠道中的微生物群落因居住地不同而异，这主要源于饮食、生活方式和其他环境因素的个体差异，而这些因素具有潜在的可调控性。
已有大量发表研究表明人类微生物组与多种医学状况相关，如炎症性肠病、抑郁症和癌症。在肿瘤学领域，多项里程碑研究报道了肠道菌群在调节癌症分子通路中的作用，进而影响宿主基因组稳定性及免疫反应。这种影响最终转化为临床结果，如患者对治疗的毒性反应、耐受性以及临床应答。已有新兴数据表明，通过粪便微生物移植调控肠道微生物组可以调节和增强对免疫治疗的反应。随着测序技术和生物信息工具的持续进步，我们得以深入了解与抗肿瘤活性相关的独特微生物特征，从而利用微生物组实现个性化医疗，更好地治疗癌症。本综述展示了肠道微生物组在肿瘤学中的独特作用，并呼吁开展更多研究来描绘亚洲微生物组特征，因为亚洲人群占据了世界癌症患者的大多数。
饮食、生活方式与环境
尽管微生物组是一个包含100万亿微生物的复杂生态社区，其基因数量是人类基因组的10-100倍，且存在显著的个体差异性，但肠道微生物组也极易受到环境暴露的可调控因素影响，主要包括饮食、生活方式、药物和补充剂。
饮食改变是最无创且最容易调控的干预措施。研究显示，饮食干预可在启动后24小时内改变微生物组成，并在停止饮食48小时内恢复到基线水平。调节微生物组的饮食可能同时包含益生菌食品（如泡菜、酸奶）和益生元食品（如豆类、香蕉、芦笋）。益生菌是具有健康益处的活微生物，而益生元是选择性刺激有益微生物生长的食品成分。有益的共生细菌如厚壁菌门物种、梭菌纲物种、瘤胃球菌科和毛螺菌科被发现通过微生物发酵碳水化合物产生短链脂肪酸，在癌症预防和治疗中发挥显著作用。在短链脂肪酸中，丁酸已被证明可诱导结直肠癌细胞系的肿瘤抑制和程序性细胞死亡。变形菌门和拟杆菌门通过上调Toll样受体导致细胞增殖已被证明与胰腺癌相关。铜绿假单胞菌由于通过激活核因子κB导致免疫抑制，因而与乳腺癌有关。脆弱拟杆菌通过白细胞介素-6信号通路促进上皮细胞增殖已被证明与膀胱癌相关。当前的证据表明，健康的肠道微生物组应采用高多样性饮食，包括发酵食品、大量蔬菜、"全食"消费以及避免过量红肉和加工食品，这与积极的健康结果和许多疾病发病率降低相关。
吸烟，这个多种癌症的既定危险因素，已被证明对肠道菌群组成有显著影响，并增加克罗恩病患者和健康个体中的拟杆菌-普雷沃菌属。其他生活方式因素如压力也被发现通过肠脑轴影响结肠运动活动，通过减少乳酸杆菌的数量及其潜在益处导致结肠癌发病率增加，或者分泌肠源性促肾上腺皮质激素释放激素，这与炎症增加和细胞增殖相关。
在这个日益互联的世界中，跨国移民频繁发生。一项关于亚洲移民的最新研究表明，随着城市化迁移，个体的微生物群迅速转变为移居国的结构。此外，民族与代谢疾病之间的联系已有充分报道。与西方人群相比，东亚血统患者在较低身体质量指数下更易发展与代谢相关的健康问题。宿主遗传学和肠道微生物组可能部分解释了不同民族群体之间的差异。
微生物组在肿瘤学中的作用
肠道微生物组对癌症免疫治疗影响的发现被认为是最近五大最伟大发现之一。微生物组的潜力包括提高治疗效果，提供创新的诊断方法，以及疾病风险分层。识别重要的微生物代谢通路是进一步肿瘤学研究的关键，因为这些小微生物分子（代谢物）可能提供新型基于微生物的生物标志物，有助于早期检测，或在精准医学中用于更好地治疗癌症患者。
肠道微生物组继续在调节患者免疫反应中发挥作用，越来越多的证据表明肠道菌群失调可能导致包括2型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染在内的炎症性疾病的结局。一项最近由中国香港中文大学开展的东亚微生物组重点研究，研究并描述了2019冠状病毒病（COVID-19）患者的肠道微生物组组成，发现具有已知免疫调节潜力的特定肠道共生菌，如普拉梭菌、直肠真杆菌和双歧杆菌，在COVID-19患者中表达不足。该研究提出肠道微生物组可能调节宿主免疫反应，并被假定为决定COVID-19严重程度的因素。
肠道菌群与免疫治疗
免疫治疗是一种利用我们自身的免疫系统识别和攻击癌细胞的治疗方法，已经成为某些类型癌症的标准疗法。免疫治疗有多种类型。目前，免疫检查点抑制剂（ICI），即单克隆抗体靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、PD-1配体（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），是各种癌症的主要标准治疗选择。此外，在多项研究中，肠道微生物组被证明调节癌症免疫反应，通过益生菌或粪便微生物移植调节肠道微生物在人类中被证明可显著提高癌症免疫治疗的疗效并最小化毒性。
动物研究表明肠道微生物组调控在决定免疫治疗反应中可能发挥的作用。Vetizou等人证明，当小鼠的肠道微生物组被脆弱拟杆菌和洋葱伯克霍尔德菌富集时，抗CTLA-4抗体在减少肉瘤肿瘤生长方面的效果显著增加。Sivan等人在报告中也证明，在小鼠模型中，当肠道微生物组通过口服乳杆菌属富集时，抗PD-L1抗体在黑色素瘤中的疗效得到改善。
Routy等人最近的评论文章突出了一些特定细菌物种，如黏蛋白阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、乳杆菌属和普拉梭菌，这些细菌在临床前肿瘤模型和癌症患者中都与有利的抗癌免疫反应相关。然而，未来的研究需要进一步明确癌症免疫监视与肠道微生物群在生物体生理背景下的关联。
通过益生元、益生菌和后生元进行微生物组调节
近几十年来，生物活性成分如益生菌和微生物衍生的生物分子（后生元）已被用于调节肠道微生物群的组成。基于临床人体研究已证明益生菌在改善化疗相关毒性方面的效用，特别是最小化结直肠癌的化疗相关腹泻。包括多国支持性护理协会、国际口腔肿瘤学会和欧洲医学肿瘤学会在内的国际组织现在建议将含有乳酸杆菌属的益生菌与接受盆腔恶性肿瘤化疗和/或放疗的患者整合使用。
通过抗生素进行微生物组调节
多项临床研究已评估抗生素和质子泵抑制剂等药物对肠道微生物组多样性的影响潜力。Derosa等人前瞻性地收集了69名接受免疫检查点抑制剂纳武单抗治疗的晚期肾细胞癌患者的粪便样本，发现近期抗生素使用降低了客观反应率（从28%降至9%，P < 0.03），这与微生物组组成多样性降低相关。Derosa等人在另一项对370名非小细胞肺癌患者的研究中也发现，当患者在免疫检查点抑制剂开始前4-8周接受抗生素治疗时，其临床疗效降低，相较于在治疗开始后30天内未接受抗生素的患者。
肿瘤微生物组学领域正在迅速成熟，早期的先驱发现性研究需要更多前瞻性研究来验证和阐明导致患者对免疫检查点抑制剂反应和毒性的精确微生物-免疫机制。此外，还需要验证计算微生物组学研究的发现，特别是微生物代谢组学数据，通过微生物多组学分析。此外，微生物组研究还应包括宿主基因组和免疫表型分析，以更好地了解肿瘤生物学和免疫治疗反应中的宿主-微生物相互作用。最后，目前的大部分数据都以西方为中心，缺乏亚洲人群微生物组数据的代表性。
亚洲微生物组
研究已强调不同国家之间肠道微生物群落结构的差异，这归因于独特的民族饮食和生活方式实践，如前所述。为了进一步说明文化和地理对微生物组组成的影响，2017年发表在《细胞》杂志上的一项迁移研究报道了美国移民过程如何西方化人类肠道微生物组。目前，现有的公共微生物组数据集主要由西方国家的高加索人种主导，缺乏亚洲代表性。
同样，基于微生物的干预研究在东方也较少见。截至2022年2月，已有约1,400项关于肠道微生物组的临床试验，其中只有21%在东亚和南亚进行。相较于北美452项和欧洲468项临床试验，东南亚只有29项关于肠道微生物组的临床试验。Abdill等人分析了过去11年公开的44万多份微生物DNA序列。他们的研究显示，超过40%的样本来自美国，是其他国家样本数量的五倍。他们发现欧洲和北美提供了超过71%的样本，尽管这些地区仅占全球人口的15%，而中亚和南亚贡献了仅1.5%的样本，尽管这些地区几乎占全球人口的26%。最近《科学》杂志的一篇评论文章强调了发展中国家数据的不均衡，并指出这种不均衡的原因包括研究资金水平低、缺乏最先进的技术和分析样本的培训人员不足。
代表东亚微生物组的研究对新加坡这样的多民族国家至关重要，该国主要由华人、马来人和印度人三个族群组成。在当地，存在大量独特的饮食和其他环境暴露影响当地的微生物组组成。因此，新加坡处于建立东亚微生物组数据库的理想位置。因此，在新加坡地区开展更多研究非常重要，以更好地了解因文化多样性影响而产生的独特亚洲微生物元素，这些可能产生独特的微生物基因。这些基因的过表达或低表达可能导致疾病，并可能影响癌症生物学。
在当今的数字化时代，机器学习（ML）在肿瘤学临床实践中已有多种应用。CURATE.AI是新加坡国立大学与美国加州大学联合开发的自动学习应用程序。该应用程序帮助医生选择患者的最佳剂量和治疗组合。在数字病理学领域，Penson等人开发了一种机器学习方法，利用现场护理获得的靶向面板DNA序列数据预测肿瘤类型，这些数据能够在肿瘤学实践中预测起源组织并整合病理诊断。这些人工智能（AI）方法可以进一步应用于促进基于微生物组的临床结果预测。人工智能技术最适合输入大量复杂的医疗信息与微生物组数据，以制定算法，更好地预测个体的癌症风险、早期检测癌症、对患者进行预后并建议潜在治疗方案。微生物组中的机器学习应用之一是2019年在欧洲启动的ML4Microbiome COST行动。这个欧洲网络为基础的机器学习网络鼓励全球科学家输入他们的微生物组数据集，允许完全注释的微生物组数据公开可用。来自美国国立卫生研究院人体微生物组计划的一个类似努力通过公共图书馆提供过去十年积累的所有微生物组多组学数据供所有人使用。这两个网络为建立类似的亚洲主导数据集公开可用提供了基础，为推进肿瘤微生物组发现，特别是本地患者开辟了新的和令人兴奋的途径。
结论
在过去十年中，肠道微生物组的作用已在越来越多的疾病中得到证实，包括癌症，特别是其在癌症发病机制和进展中的作用，以及其对治疗结果的积极影响。然而，样本的分布也揭示了研究资金和研究开展中的深层次不平等。由于亚洲是一个非常多样化的大陆，亚洲人群的代表性将更完整地描绘不同微生物组对健康的影响，并可能推动诊断和治疗方法的发展，使其更专注于亚洲人群。
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