小鼠模型对研究多发性硬化症（MS）等神经退行性自身免疫性疾病的科学家而言具有极高价值。
然而，存在一个关键问题：小鼠并不会自然发展出多发性硬化症。相反，研究人员通过模拟该疾病的症状进行研究——即免疫系统攻击包裹神经细胞的髓鞘（髓鞘通常使脑信号能够快速传导）。为此，研究人员在小鼠中诱导了一种类似疾病过程，称为实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。这种实验室制造的疾病模型虽远非多发性硬化症的完美复制品，但已帮助研究人员更深入地理解该疾病。
研究人员近期在《科学免疫学》杂志发表的新论文中，阐明了免疫细胞如何驱动EAE。他们发现，EAE与MS一样，涉及辅助性T细胞17（Th17细胞），且B细胞在启动EAE过程中发挥关键作用。这些发现消除了部分科学家对EAE疾病过程是否真正与MS相关的疑虑，并为理解这一疾病提供了新见解。
EAE的成因是什么？
科学家通过将小鼠暴露于能驱动免疫系统攻击髓鞘的细菌成分来诱导EAE。该疾病始于肠道，随后扩散至大脑。然而，研究EAE的科学家曾对Th17细胞是否驱动自身免疫攻击表示质疑。这种质疑基于对缺乏IL-17F（Th17细胞释放的一种关键细胞因子）的基因改造小鼠的研究。苏黎世大学的研究人员曾将这些小鼠暴露于阻断另一种由Th17细胞释放的免疫分子IL-17A的抗体中。即使在缺乏这些关键Th17分子的情况下，小鼠仍然发展出EAE。
这些科学家认为，一群研究尚不充分的、产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的T细胞才是EAE的真正始作俑者。若此观点成立，将彻底颠覆该领域对实验室制造疾病的认知，并对EAE与MS的相关性提出质疑——因为在MS中，Th17细胞被广泛认为是驱动疾病的关键因素。
但在这项新研究中，哈佛医学院布莱根妇女医院的免疫学家Vijay Kuchroo及其团队报告称，Th17细胞确实在EAE中发挥着重要作用。
基因改造小鼠研究
研究团队对缺乏IL-17A和IL-17F的基因改造小鼠进行了研究。他们将靶向髓鞘的Th17细胞转移到这些小鼠以及缺乏这些突变的对照小鼠中。结果显示，添加这些细胞因子后，两组小鼠均发展出EAE。但在突变小鼠中，无法产生这些化学信号的Th17细胞无法引发疾病。
为探究原因，研究团队使用RNA测序分析了缺乏IL-17A和IL-17F的Th17细胞的差异。他们发现，在缺乏这些化学物质的情况下，由另一种化学物质IL-23启动的信号通路无法激活。这阻止了Th17细胞转变为能够从肠道迁移至中枢神经系统的疾病相关表型。
然而，如果B细胞存在，这些改变的Th17细胞仍然可以引发疾病。研究人员假设，B细胞可能会释放IL-17A和IL-17F，从而激活Th17细胞中的疾病相关信号通路。目前尚不清楚是哪种肠道细胞群负责产生激活EAE的化学物质。尽管如此，这项研究解答了关于这一重要疾病模型的若干关键问题。
参考文献
- Ho AW等。IL-17A和IL-17F的适应性细胞来源对实验性自身免疫性脑脊髓炎的诱导至关重要。《科学免疫学》。2026年。
- Haak S等。IL-17A和IL-17F对小鼠自身免疫性神经炎症不起关键作用。《临床研究杂志》。2009年;119(1):61-69。
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