科隆大学分子医学中心(CMMC)的一个研究团队发现，cFLIP蛋白可用于克服弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)对程序性细胞死亡的防御机制。这些防御机制往往导致治疗无效，因为它们使癌细胞得以存活。该结果对ABC-DLBCL尤为相关，这是一种特定类型的血癌，患者预后和生存结果较差。这项题为"B细胞中cFLIP的表达对弥漫性大B细胞淋巴瘤发病至关重要"的新研究发表在《血液杂志》上。
弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，这是一种由称为淋巴细胞的白细胞发展而来的癌症。目前一线免疫化疗结合利妥昔单抗抗体和化疗药物，可治愈约60%的患者。尽管取得了这一重大成就，但约50%的治疗患者会出现复发或对治疗无反应，使进一步治疗尝试变得风险高且具有挑战性。
这迫切需要通过确定DLBCL细胞中的弱点来寻找替代疗法。寻找此类弱点之所以复杂，是因为DLBCL具有高度异质性，且DLBCL细胞通过过表达一种称为BCL2的抗凋亡因子来逃避程序性细胞死亡（凋亡）。通过这种方式，这些淋巴瘤细胞获得了生存优势，使它们能够无限增殖并形成肿瘤，对患者的健康和生存造成不利影响。因此，了解控制淋巴瘤细胞死亡的机制并找到克服BCL2过表达导致的凋亡阻断的方法以重新激活细胞死亡至关重要。
BCL2蛋白严格控制着称为内源性凋亡的细胞死亡途径的一个分支。然而，细胞也可以通过另一条称为外源性凋亡的途径死亡，该途径由cFLIP蛋白严格控制。CMMC的Alessandro Annibaldi博士领导的研究团队发现，除了BCL2外，DLBCL细胞也过表达cFLIP。通过这样做，它们能够同时阻断内源性和外源性凋亡途径，变得非常耐受死亡。
"DLBCL细胞建立路障以中断内源性和外源性细胞死亡通道，试图达到永生并获得相对于正常细胞的生存优势。我们的目标是识别并移除外源性凋亡通道上的路障，重新编程这些细胞的命运，推动它们沿着最终通向死亡的通道行进。这种路障的存在已被假设多年，但我们的团队是第一个发现它并理解其临床相关性的，"Annibaldi说道。
研究小组采用了最先进的细胞和分子生物学技术以及DLBCL的临床前小鼠模型。他们发现靶向cFLIP可以克服BCL2过表达介导的凋亡阻断，并在淋巴瘤细胞中重新激活细胞死亡。他们的研究表明，cFLIP在ABC-DLBCL亚型中特异性过表达，其基因缺失通过使淋巴瘤细胞重新对死亡信号敏感来防止淋巴瘤发展。
这一研究发现提供了原理证明，即可以利用外源性凋亡途径来突破DLBCL细胞对由BCL2过表达和内源性凋亡阻断驱动的凋亡的抵抗。因此，这项研究为开发靶向cFLIP的药物提供了理论依据。此类药物单独或与其他药物联合使用，能够杀死ABC-DLBCL细胞，无论它们携带何种突变，只要它们表达cFLIP。
展望未来，研究人员有信心cFLIP特异性抑制分子的开发及其在DLBCL临床前模型中的验证将为这一发现的转化潜力提供更多见解。"针对cFLIP并与现有疗法结合代表了一种值得探索的可行选择，适用于对DLBCL标准治疗无响应的患者，"领导实验室研究工作的博士研究员Kristie Bariboloka表示。
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