渤健Sarepta宏基因组学疗法关键试验失利 专家质疑生物标志物审批依据
渤健（Biogen）的肌萎缩侧索硬化症药物Qalsody、宏基因组学公司（MacroGenics）的乳腺癌药物Margenza，以及Sarepta Therapeutics用于杜氏肌营养不良症的外显子跳跃疗法Vyondys 53和Amondys 45有何共同点？这些药物均在关键性或确证性临床试验中未能证明疗效，但多数最终仍获FDA完全批准或继续在市场上销售。
为论证获批或持续销售的合理性，这些公司援引了包括阳性生物标志物数据、其他主要终点成功达标，或如Sarepta外显子跳跃疗法所称的"实质性真实世界证据"及"良好安全性特征"等支持性证据。
此类案例并不鲜见。2023年发表于《美国医学会杂志·内科学》（JAMA Internal Medicine）的研究发现，2018至2021年间FDA批准的210款新药中，有21款在关键性试验中未能达到至少一个主要疗效终点。
该研究共同作者、耶鲁医学院医学与公共卫生教授乔·罗斯（Joe Ross）向BioSpace表示："惊讶地发现约10%的获批药物主要疗效终点数据为阴性"，但他补充道："这或许并不意外，因为FDA在审查上市申请时具有极大灵活性。"
最典型案例当属渤健的阿尔茨海默病药物Aduhelm（aducanumab）。2021年6月，该药作为首款针对疾病根本病因的阿尔茨海默病药物，通过FDA加速审批通道获批，成为近十年最具争议的审批案例之一，导致三名资深FDA评审员辞职抗议。
2019年3月，渤健及其合作伙伴卫材（Eisai）因反淀粉样蛋白药物前景黯淡而终止全球III期ENGAGE和EMERGE试验。数月后，公司报告EMERGE试验在最高剂量下实际达到了主要终点，显示临床衰退显著减少。但FDA的批准依据是生物标志物：Aduhelm减少脑内β淀粉样蛋白斑块的能力。
"这是个棘手的困境，"罗斯表示，"尤其当新药进入关键试验阶段时...大量人力物力已投入产品上市，各方都期待成功。"
他指出，这种期待不仅限于药企和潜在受益患者："FDA也希望成功。他们为每款获批新药发布新闻稿，而非为未获批药物。"
Precision for Medicine临床研究机构首席医疗官哈普里特·辛格（Harpreet Singh）曾任药品评价研究中心（CDER）肿瘤学部门主管（该中心负责人理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）即将退休）。她向BioSpace强调："Rick Pazdur多年来教给我们的核心理念是：失败试验不等于失败药物。"
举证责任之辩
辛格指出，临床试验失败原因众多。在2023年《JAMA》研究中，FDA批准存在关键试验失败药物的首要理由是"其他关键研究成功"（占62%），其次为"次要或探索性终点显示获益"（48%）及"事后有效性分析"（33%）。
对辛格而言，试验失败最主要原因在于终点选择。"我们是否为治疗领域和药物类别选择了恰当终点？"
她以免疫疗法为例说明："2018至2021年间我参与50余项审批，发现免疫疗法这类药物并不适合采用应答率和无进展生存期等短期终点，其最佳获益应体现在总生存期终点上。"
辛格称患者选择通常是第二大原因。当药物开发进入大型随机多区域试验阶段，"患者异质性显著增加，导致疗效数据较单臂试验时有所波动"。
最后，运营问题也可能影响结果。"作为运营临床试验的CRO首席医疗官，我亲历运营问题对试验成功至关重要。"
罗斯解释，在关键终点未达标的模糊案例中，FDA可能转而关注提示获益的临床结果。"即使未达到p值显著性，但接近临界值，至少证据指向临床获益。"
对罗斯而言，生物标志物问题更为棘手。"若仅是生物标志物变化且统计不显著，这令我非常担忧。"他指出FDA多年来使用的生物标志物与临床结局相关性不佳，"可能首次审批时存在某些提示性证据，此后FDA因既定先例而被迫延续使用该标志物。"
罗斯以抗癌药研发中的应答率和无进展生存期（PFS）为例："我们已确知这些指标与患者症状、功能状态或总生存率相关性差，却反复使用。"值得注意的是，FDA今年8月发布指南草案，强调药物开发者应优先将总生存期（OS）作为主要终点——生物制品评价研究中心主任维奈·普拉萨德（Vinay Prasad）正大力推动此改革。
何时该退市？
令罗斯意外的另一发现是：尽管关键试验未达主要终点，FDA仅对约三分之一（21例中的7例）获批药物要求进行确证性研究。
罗斯虽认可混合结果可用于审批，但坚决主张确证性试验必须支持药物获益才能维持上市。谈及Sarepta的Vyondys 53和Amondys 45，他表示："我认为这些药物应退市。FDA当时批准这些药物时展现极大灵活性，甚至可称宽纵，期望确证性研究能完成。公司终需面对现实——药物无效。"
Vyondys 53获批依据是48周后显示提高杜氏肌营养不良症（DMD）患者缺失的关键肌肉蛋白抗肌萎缩蛋白水平的数据；Amondys 45则基于治疗12周后微抗肌萎缩蛋白表达的生物终点。但两种疗法均未达到确证性ESSENCE试验96周时患者爬楼梯能力的主要终点。
尽管如此，截至11月3日，Sarepta称正计划与FDA会面讨论将加速审批转为常规审批。
辛格强调此类情况需具体分析。"失败终点不意味着失败试验，"她重申，"必须深入剖析具体情况。"她以2021年6月安进（Amgen）Lumakras（sotorasib）获批为例——这是FDA首次授权的KRAS靶向药物。
辛格主导了Lumakras的加速审批，该决定基于单臂II期CodeBreak 100研究的成功。但2023年10月，咨询委员会投票反对给予完全批准，认为III期确证性CodeBreaK 200研究的PFS数据不可靠。
"新型药物引发过高热情，导致对照组非对称脱落...最终使试验结果无法解读，"辛格解释道。她和帕兹杜尔"本可选择撤市路径"，但鉴于未满足医疗需求迫切及"稳健应答率"（Lumakras治疗确认客观应答率达36%），他们选择保留该药。
"我认为这是'失败试验不等于失败药物'的完美例证，"她说。
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