本月早些时候去世的玛德琳·索菲·威卡姆（以笔名苏菲·金塞拉为人所知）以创作充满机智、温暖以及明亮迷人混乱的故事而闻名。金塞拉是一位英国作家，最著名的作品是畅销书《购物狂的自白》，该书在60多个国家售出超过5000万册。
但她最后几个月所面对的疾病——胶质母细胞瘤——却毫无这种轻松感。这种通常被称为GBM的癌症几乎在每个转折点都超越医学的应对能力，其进化速度超过了旨在控制它的治疗方法。
它是成人中最常见且最致命的恶性脑肿瘤。即使在当今最好的医疗护理下，患者的生存期仍以月计算，而非年。包括2024年发表在《神经肿瘤学》期刊上的一项综述在内的近期大规模分析表明，尽管进行了数百项临床试验，过去十年中患者的中位生存期仅略有改善。
为了了解原因，《Flow Space》采访了耶鲁癌症中心的两位顶尖专家：耶鲁癌症中心和斯迈洛癌症医院的神经肿瘤学家尼古拉斯·布朗丁博士，以及谢纳韦尔特家族脑肿瘤中心的科学主任兰吉特·S·宾德拉博士。
他们描述的是一种在生物学上狡猾、临床上难以捉摸且迫切需要突破性进展的疾病。
为何胶质母细胞瘤如此难以治疗
GBM常被描述为"侵袭性强"，但这个词几乎无法捕捉大脑内部发生的生物学现实。这种疾病不仅仅是生长——它会侵入大脑。它沿着神经通路扩散，并在症状出现前很久就已深入健康组织。
布朗丁解释说："胶质母细胞瘤在大脑的一个区域形成癌性肿瘤，癌细胞可以迅速沿着神经通路扩散。"当医生发现它时，"胶质母细胞瘤几乎总是已经广泛浸润，因此无法通过手术完全切除。"他还指出，这些细胞对治疗也有抵抗力，"只有少数化疗药物能够穿过血脑屏障，而这些药物的治疗效果并不高。"
负责成人和儿童中枢神经系统放射肿瘤学研究的宾德拉描述了一种挑战传统药物开发的肿瘤。"血脑屏障阻止了约95%至98%的药物进入大脑，"他说——这一惊人数字意味着即使是有希望的疗法也可能永远无法到达肿瘤。GBM在遗传上也很复杂："GBM肿瘤包含具有不同突变的多种遗传亚克隆，因此单一疗法很少能针对同一肿瘤内所有致病通路。"
肿瘤的快速进化进一步加剧了挑战。
"GBM快速进展和复发是因为它们会随着治疗而进化，"宾德拉说。它们通常在几个月内就产生耐药性，并且在治疗过程中经常获得新的突变。由于"显著的染色体不稳定性"，它们能够以惊人的速度适应。
新的测序工作进一步证实了这些肿瘤的混乱程度。2024年的一项分析发现，即使在单个肿瘤样本中，也可能存在数十种不同的细胞群体——每种都需要自己的治疗策略。
甚至新药开发的过程也受到该疾病难度的影响。宾德拉指出："数十年的药物开发失败使许多公司对投资这一领域犹豫不决"，即使新的基因组研究揭示了仍未开发的治疗机会。
为何标准治疗不够有效
对大多数患者而言，诊断后的第一步是可预测的：手术、放疗和化疗药物替莫唑胺。这些治疗可以延长生命并缓解症状，但没有一种能完全消除疾病。
布朗丁毫不避讳地谈到了替莫唑胺的局限性。"替莫唑胺是治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物，但它并不十分有效，"他说。一些肿瘤可能根本不会产生反应，即使在有反应的肿瘤中，益处也往往是有限的。由于其相对耐受性良好，大多数患者仍会接受这种治疗，但正如布朗丁解释的那样，"它通常不能提供持久的肿瘤控制。"
部分挑战源于肿瘤的生物学特性。宾德拉指出，尽管手术工具和成像技术有所进步，"手术……仍然无法清除扩散到正常脑组织中的微观浸润细胞。"放疗针对这些细胞，但在伤害健康脑组织之前只能进行到一定程度。即使替莫唑胺最初有效，"肿瘤也会通过改变其DNA修复通路而迅速产生耐药性。"
最近的研究有助于解释这种耐药性：2025年发表在《细胞报告》上的一篇论文显示，GBM细胞可以重写其代谢通路，以绕过替莫唑胺引起的DNA损伤，实质上是"修补"了治疗的预期效果。
归根结底：尽管在每个护理步骤上都有渐进式改进，但GBM内置的防御机制仍然异常难以克服。
哪些新治疗方法显示希望？
面对如此严峻的诊断，家庭通常会转向临床试验和实验性疗法，希望找到标准治疗之外的选择。一些方法显示出有意义的希望，而其他方法仍处于早期阶段。
一种已被证明有益的疗法是肿瘤治疗电场，它通过输送电场来干扰癌细胞分裂。正如布朗丁所解释的："肿瘤治疗电场是FDA批准的胶质母细胞瘤疗法，当适当使用时，可以延长生存时间并在更长时间内保持生活质量。"对于某些患者，生存期的延长可超过11个月。
免疫疗法在其他癌症中具有变革性，但在GBM中却难以奏效。"由于存在于大脑和肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和机制，免疫疗法和个人化疫苗不幸未能有效，"布朗丁说。
克服这种耐药性仍是活跃的研究领域。宾德拉看到了下一代方法的希望，但他承认这一领域的复杂性。"确实有多种实验性疗法……理解它们可能相当令人困惑，"他说。他强调了新兴的免疫疗法组合、CAR-T细胞疗法和新的个性化疫苗策略，尽管他指出已经遇到了挫折。
他尤其对针对特定肿瘤突变的药物感到鼓舞。"最让我感兴趣的是，我们了解到脑肿瘤中存在可以用小分子靶向的特定突变，"宾德拉说。"我们现在有这些药物的版本，已经针对血脑屏障穿透进行了优化，现在可以用于具有这些突变的肿瘤。"
为何GBM症状经常被忽视
金塞拉的家人描述她最初的症状是混乱和记忆问题，这些迹象很容易被误认为是压力、衰老或疲劳。这种误解很常见。
根据布朗丁的说法，"胶质母细胞瘤通常是在成人首次癫痫发作后被发现的。"然而，许多患者在之前几周内有微妙的认知变化，症状"可能类似于记忆障碍或痴呆。"他强调，当某人经历快速、无法解释的认知能力下降时，需要及时进行影像检查。
最近的研究证实了这些早期症状的非特异性。2023年发表在《美国医学会杂志·神经病学》上的一项研究发现，近40%的GBM患者在进行显示肿瘤的影像检查之前，最初被评估为精神或神经退行性疾病。
但即使保持警惕，早期诊断也很困难。宾德拉解释说，GBM很罕见——"美国每年约有1万至1.5万例"——而且被头痛、混乱或行为变化等更常见的原因所掩盖。虽然持续头痛或癫痫发作可能需要更早的MRI影像检查或转诊至神经科，"鉴于这种疾病的罕见性，这是一个困难的临床情况，"他说。
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