摘要
背景： 非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是一种神经眼科疾病，特征是视神经头部血流受损。关于NAION是否在某些情况下由后睫状动脉近端栓塞引起仍存在不确定性。弥散加权磁共振成像(DWI-MRI)可提供并发脑梗死的证据，这可能表明共同的栓塞病因。方法： 将2013-2021年间在视觉障碍发作后14天内接受脑部DWI-MRI的NAION眼科诊断成年患者纳入回顾性队列研究。由一名对临床患者数据不知情的认证神经放射科医生评估DWI-MRI图像，确定缺血性卒中的存在、位置和类型。结果： 在122名患者(平均年龄64.6±11.9岁)中，DWI-MRI显示3例(2.5%)存在急性/亚急性缺血性卒中，均位于左侧大脑中动脉区域的前循环内，其中2例(1.6%)与受累眼同侧。1例(0.8%)为皮质性缺血性卒中，2例(1.6%)为皮质下缺血性卒中。1名患者(0.8%)显示急性缺血性卒中，表现为弥散加权成像高信号和相应的低表观弥散系数。2名患者(1.6%)有亚急性缺血性卒中(弥散加权成像高信号和正常或升高的表观弥散系数信号)。仅1名NAION患者(0.8%)有与受累眼血管区域相对应的急性栓塞性卒中。结论： NAION中并发栓塞性缺血性卒中极为罕见。我们的研究结果支持NAION作为非栓塞性疾病的主流病理生理学理论。
关键词： 视神经病变；NAION；磁共振成像；弥散加权成像；卒中
1. 引言
缺血性视神经病变(ION)是全球范围内导致视力障碍的主要原因之一[1-5]。它们由视神经血供不足引起，并根据受累神经区域分为两类：累及由短后睫状动脉供血的视神经头部的前部ION(AION)，以及累及由中央视网膜动脉分支和眼动脉侧支动脉复杂系统供血的视神经其余部分的后部ION(PION)[1-4,6]。其中，AION更为常见，约占所有ION病例的90%[1-4,6]。它进一步分为两种临床类型：非动脉炎性(NAION)和动脉炎性(A-AION)AION[1-4]。
NAION占所有AION病例的90-94%，是最常见的ION[2,3]。其年发病率随年龄增长而增加，估计为每10万人2.3-10.2例[4,5,7-10]。NAION通常被认为是中老年人的疾病；然而，在7.5-23%的病例中，患者年龄小于50岁[5,9,11,12]。尽管长期以来认为男女发病率相等，但最近的研究表明NAION在男性中更为普遍[5,13]。临床上，NAION表现为无痛性单眼视力障碍，可能突然出现、在醒来时发现，或在数天至数周内逐渐恶化[1,2,4,5,14]。患者经历相对或绝对视野缺损，可能是中心性、扇形、垂直性或这些类型的组合，反映了潜在的血管模式，这在不同患者之间可能有很大差异[1,3,4]。视力不一定受到影响，可能从正常视力到失明不等[1,4]。视力障碍常伴有相对传入性瞳孔缺陷(RAPD)。眼底检查显示视盘水肿，随着时间推移发展为苍白[1,4]。目前尚无NAION的既定诊断标准：诊断主要是临床性的，基于症状学、眼底镜检查中视盘水肿的证据以及不存在并发病因(尤其是A-AION)。NAION在受累眼中复发的机会较低；然而，对侧眼发生NAION的风险在5年内约为12-25%[2,4]。
除管理可改变的风险因素外，目前尚无针对NAION的既定治疗或预防措施[1,4,5,15-17]。尽管已探索了多种疗法，但随机临床试验中没有一种显示出对视力改善或预防对侧眼受累的显著益处[5,16-18]。乙酰水杨酸已用于急性治疗或二级预防，但与对照组相比没有益处证据[19,20]。同样，皮质类固醇是A-AION的关键治疗措施，在NAION中对视力结果没有显示出有益效果[21,22]。视神经鞘减压(ONDS)、玻璃体切除术或视神经切开术等手术干预措施未显示出明确益处[23-26]。缺血性视神经病变减压试验(IONDT)评估了ONDS用于NAION患者[23,24]。该试验提前终止，因为在6个月随访中，接受ONDS的NAION患者的视力改善较低，视力进一步恶化的风险在统计学上显著高于对照组[23,24]。其他探索性方法，包括神经保护和神经再生疗法或玻璃体内药物，已产生混合结果或仍在评估中[5,16-18,27,28]。
NAION由视神经头部灌注减少引起；然而，其确切的病理生理学尚未完全阐明。它通常被认为是一种多因素疾病，各种全身性和局部因素促成了其发展[1-5]。血栓栓塞在NAION发病机制中的潜在作用仍不确定。偶有病例报告将栓塞作为NAION的假定原因[29-32]。早期经颅多普勒研究未显示11名近期NAION患者与年龄匹配的对照组相比微栓子率增加[33]。反对栓塞原因的证据包括在视力恶化后不久的荧光素眼底血管造影上未能检测到完全闭塞[1]。有趣的是，NAION与卒中风险显著增加相关，与合并症无关[34,35]。
如果栓塞起源——特别是由于眼动脉栓塞导致短后睫状动脉闭塞——在NAION患者亚组中起重要作用，那么人们会期望在脑动脉中同时发生栓塞事件。在中央视网膜动脉闭塞患者中，一种主要被认为具有栓塞性质的疾病[36]，多达四分之一的患者检测到同时发生的缺血性脑梗死[37-41]。鉴于中央视网膜动脉和后睫状动脉均源自眼动脉，共同的栓塞病因表明部分NAION患者也可能表现出脑栓塞的证据。
弥散加权磁共振成像(DWI-MRI)是一种高度敏感于组织中水扩散微观变化的成熟成像序列。相应的表观扩散系数(ADC)提供了扩散受限的定量测量。这些方式共同实现了对急性脑缺血的精确和早期检测[42,43]。
本研究的目的是使用DWI-MRI评估NAION患者中并发脑梗死的存在，从而揭示共同栓塞机制的可能性。
2. 材料和方法
在这项回顾性队列研究中，评估了在柏林夏里特医学院(Charité—Universitätsmedizin Berlin)新诊断为NAION并接受脑部DWI-MRI的患者的脑部DWI-MRI扫描，以检测并发的急性或亚急性缺血性卒中。
2.1. 患者选择和数据提取
进行医疗数据库查询，以识别2013年1月1日至2021年12月31日期间在柏林夏里特医学院接受治疗的潜在成年NAION患者，这些患者接受了脑部DWI-MRI。使用国际疾病分类(ICD；H47.0—未在其他地方分类的视神经疾病)和德国操作和程序分类系统(OPS；3-800—颅骨磁共振成像或3-820—对比增强颅骨磁共振成像)识别患者记录。如果满足以下标准，则认为存在NAION：(1)新发单眼或双眼非创伤性、无痛性视力障碍；(2)眼底镜检查显示视盘水肿；(3)神经眼科医生在出院时记录NAION作为诊断；(4)不存在其他可更好解释症状的眼部、神经或全身性疾病。为专门检查与NAION同时发生的扩散受限，视觉障碍发作与脑部DWI-MRI之间的时间限制在最多14天内。
回顾了相关人口统计学、眼科和放射学数据的医疗记录。根据世界卫生组织ICD(2025年第11版，表1)对视力障碍程度进行分类。
为减少A-AION的鉴别诊断不确定性，根据2022年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟巨细胞动脉炎分类标准，额外筛查了有关巨细胞动脉炎的信息[44]。这包括筛查临床特征(肩/臂或颈/躯干晨僵、颌或舌跛行、新发颞部头痛、头皮压痛和颞浅动脉异常)、实验室数据(C反应蛋白和红细胞沉降率)、颞浅动脉超声检查中低回声壁增厚("晕征")的证据，和/或通过颞动脉活检或通过计算机断层扫描或磁共振血管造影证实的大血管血管炎证据。
本研究根据赫尔辛基宣言进行，并获得柏林夏里特医学院伦理委员会批准(注册号：EA1/235/23)。由于研究的回顾性设计，伦理委员会免除了患者同意。
2.2. 影像采集和分析
MR成像是NAION患者的常规诊断程序的一部分。图像在两台1.5T扫描仪(Magnetom Aera；西门子，德国埃尔兰根)和一台3T扫描仪(Magnetom Skyra；西门子，德国埃尔兰根)上采集，每台均配有20通道头部线圈。在另一台3T扫描仪(Magnetom Trio；西门子，德国埃尔兰根)上配有32通道头部线圈，进行了扩散张量成像(DTI)，用于计算DWI和ADC值。层厚范围为1.5至6.0毫米。MRI-DWI图像分析使用Merlin Diagnostic Workcenter(Phoenix-PACS GmbH，德国弗赖堡)进行。由一名认证神经放射科医生(E.S.，在MR成像方面有>15年经验)，在不知晓患者诊断和临床数据的情况下，查看匿名化的DWI-MRI图像。评估图像中缺血性卒中的存在、位置和类型。缺血性卒中的证据定义为DWI上界限分明的高信号。梗死区域相应的ADC低信号使急性卒中(显示低ADC值)和亚急性卒中(具有正常或升高但不降低的ADC信号)得以区分。根据视力障碍发作与DWI-MRI之间的时间间隔将患者分为两个亚组。在0-6天内进行的DWI-MRI检查定义为早期，而在视力障碍后第7-14天进行的定义为晚期。
2.3. 统计分析
对临床数据进行了描述性分析。连续变量使用集中趋势和变异性指标(平均值和标准差)报告，而绝对和相对频率用于总结分类变量。未进行推断性统计检验。所有分析均在R软件环境(版本4.1.2，R Core Team)[46]内进行。
3. 结果
医疗数据库筛查检测到总共463例患者病例，经审查纳入研究。其中，195例根据出院时的眼科诊断被排除，102例在详细审查可用医疗数据后被排除。在符合我们预定诊断标准的剩余166例中，6例因MRI期间未获取DWI序列而被排除。另外38例中，视力障碍发作与MRI之间的间隔超过14天。最终，122名NAION患者(44名女性，平均年龄=64.6(11.9)岁)被纳入最终研究样本。患者选择过程如图1所示。
表2列出了该队列的临床和辅助检查特征。73名患者(59.8%)为左侧NAION，47名患者(38.5%)为右侧NAION。2名患者(1.6%)表现为双侧NAION。51.6%(n=63)的患者视力障碍突然发作，而12.3%(n=15)描述了逐渐的视力障碍。17名患者(13.9%)在醒来时注意到视力障碍。队列的整体定量视力为0.4±0.3(十进制视力)或0.40±0.52(logMAR)。在大多数患者(n=58，46.8%)中，视力被归类为正常。7名患者(5.6%)在NAION后经历轻度视力受限。30名患者(24.2%)视力障碍中度，19名患者(15.3%)为重度。共有10名患者(8.1%)被归类为失明。62名患者(50.8%)描述了NAION受累眼中的RAPD。在30名患者(24.6%)中未检测到，而在另外17名患者(13.9%)中，由于眼科检查所需先前的药理学散瞳而无法评估。11名患者(9.0%)在对侧眼中观察到RAPD。这些患者都有眼科疾病史(通常是NAION)。
在临床检查过程中，仅记录了队列中一小部分患者的巨细胞动脉炎诊断标准，如表3所示。总体而言，91名NAION队列患者中有8名(8.8%)报告了与视力障碍发作同时发生的新发颞部头痛，34名中有1名(2.9%)报告了头皮压痛。晨僵或颌或舌跛行在任何患者中均未描述。临床检查中，42名患者中有1名(2.4%)观察到颞浅动脉异常。实验室检查显示73名患者中有7名(11.3%)红细胞沉降率升高(>50 mm/h)，120名患者中有14名(11.7%)C反应蛋白水平升高(>10 mg/l)。超声检查中无患者显示低回声血管壁增厚"晕征"。11名患者(9.0%)进行了颞动脉活检，未显示炎症活动证据。没有患者符合巨细胞动脉炎标准[31]。
表4详细说明了DWI-MRI的采集参数。63名患者(51.6%)在视力障碍发作后0-6天内进行了DWI-MRI。59名患者(48.4%)在7-14天内进行。
在三名NAION患者(2.5%；一名女性)的DWI-MRI上检测到缺血性卒中。所有病变均位于左侧大脑中动脉区域的前循环内。1例(0.8%)为皮质性缺血性卒中，2例(1.6%)为皮质下缺血性卒中。1名患者(0.8%)存在急性缺血性卒中，表现为高信号DWI和相应的低ADC。这是唯一一名急性栓塞性卒中与受累眼血管区域相对应的患者。所有卒中在临床上均无症状。
第一名患者在白天中段出现左眼视力突然下降。眼科检查显示轻度视力障碍(0.4)和受累眼的象限超越性、暗点性主要为中心的视野缺损。未检测到RAPD。眼底镜检查显示视盘颞部苍白。症状发作一天后进行的MRI-DWI显示一个皮质下高信号DWI病变，ADC正常，符合亚急性梗死，被认为主要为微血管源性，仅次要为栓塞源性(图2)。进一步诊断检查在多普勒超声中发现左侧颈内动脉溃疡斑块，无血流动力学显著狭窄。经食管超声心动图未显示心脏栓塞源。
第二名患者在醒来时注意到左眼中央视野缺损。定量视力为0.025，患者被归类为受累眼失明。存在RAPD。眼底检查显示视盘苍白、充血，边界模糊。症状发作三天后进行的MRI显示一个小的皮质DWI高信号，被认为具有栓塞源性(图3)。由于病变尺寸小，ADC信号行为难以评估；然而，似乎轻微低信号，符合急性或早期亚急性缺血性卒中。此外，MRI检测到慢性左侧后分水岭和左侧大脑前动脉梗死。多普勒超声排除了颅内外动脉的血流动力学显著狭窄。经食管超声心动图显示持续性卵圆孔未闭。
第三名患者在视力障碍发作前有三次缺血性卒中病史(6个月前：左侧大脑中动脉区域卒中，一年前：右侧大脑中动脉区域卒中，3年前：左侧大脑中动脉区域卒中)。在每日服用乙酰水杨酸100 mg的情况下，患者出现右眼中央视野突然缺损。视力为0.04，患者被归类为受累眼失明。存在RAPD。眼底检查显示视盘颞部苍白。视力症状发作两天后进行的MRI显示皮质下DWI高信号，ADC信号正常(图4)。该卒中被归类为亚急性，被认为具有微血管源性。这一假设进一步得到与脑小血管疾病相容的MRI发现的支持，包括脑白质疏松症和微出血等其他特征(图5)。多普勒超声未发现颅内外动脉的血流动力学显著狭窄。三年前进行的经食管超声心动图正常，未在NAION时重复进行。
4. 讨论
本研究调查了新诊断NAION患者中并发急性或亚急性脑梗死的患病率。为此，我们进行了一项回顾性队列研究，利用NAION患者在视力障碍后两周内进行的脑部DWI-MRI扫描，由一名不知晓临床数据和患者诊断的认证神经放射科医生评估脑缺血的存在、位置和类型。在很小比例的患者(122名中的3名)中检测到缺血性卒中，且在所有病例中均位于左侧大脑中动脉区域的前循环内。所有卒中在临床上均无症状，且一致地体积小。在两例中，缺血性卒中被归类为微血管源性，一名患者显示进一步的放射学证据表明存在脑小血管疾病(图5)。只有一名NAION患者有与受损眼血管区域相关的急性栓塞性卒中(图3)。
相比之下，中央视网膜动脉和分支视网膜小动脉闭塞被认为是心脏或大血管源性的栓塞性疾病，导致视网膜急性缺血[36]。在这里，同时发生的缺血性卒中在多达四分之一的患者中被发现[37-41]。在中央视网膜动脉或分支视网膜小动脉闭塞中受累的中央视网膜动脉和为视神经头部供血的后睫状动脉均源自眼动脉。如果血栓栓塞在NAION的发病机制中起主要作用，预计会更高频率地同时发生脑梗死。合理假设我们队列中的单一急性栓塞性脑梗死病例代表DWI-MRI上的偶然发现。NAION患者通常表现出也使他们易患包括缺血性卒中在内的全身性血管疾病的 cardiovascular risk profile[34,35]。另一方面，具有微血管病变性缺血性梗死的两例不代表急性脑梗死。因此，与NAION的发生没有严格的时间关联。这些病变可能反而反映了潜在的脑小血管疾病，据报道在NAION患者中更常发生[47]。与我们的结果一致，栓塞作为NAION的病理生理原因似乎是罕见事件[1,2,29-32,48]。
重要的是，并发缺血性卒中的患病率在A-AION中要高得多[49]。A-AION通常与巨细胞动脉炎相关，很少在其他自身免疫或感染性血管炎中描述[1,2,4]。巨细胞动脉炎是一种CD4+T细胞介导的中大动脉自身免疫性系统性血管炎，偏好后睫状动脉[1,2,4]。血管壁炎症导致血栓性闭塞，导致视神经头部梗死并易导致缺血性卒中，特别是在椎基底动脉区域[1,2,4,49]。在视力障碍发作后，后睫状动脉的完全闭塞在荧光素眼底血管造影上可见[1,2]。因此，A-AION中的视力障碍通常比NAION更严重[1,2,4]。
我们对NAION确切病理机制的理解仍不完整。现有证据表明易感和诱因的复杂相互作用，损害后睫状动脉的循环，导致视神经头部短暂低灌注或无灌注[1-5]。易感全身性风险因素包括但不限于糖尿病、动脉高血压和低血压、睡眠呼吸暂停、高脂血症和吸烟[1,2,50,51]。局部风险因素是小杯盘比，也称为"危险视盘"[4]。其他局部易感风险因素包括视盘玻璃疣和眼内压升高[1-4]。急性血管功能不全由诱因引发，特别是全身性或夜间动脉低血压，将视神经头部的灌注压力降低到关键自身调节水平以下，导致NAION[1]。随之而来的缺氧伴有液体外渗和炎症过程，导致视网膜神经节细胞轴突损伤[1,2,5]。最近的研究强调了NAION与胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽之间的可能关联[52,53]。尽管尚未建立直接的机制联系，但这些发现重新激发了对NAION潜在病理生理学的兴趣，并可能作为未来调查的催化剂，最终促使当前疾病模型的修订[54]。
我们NAION队列的大多数特征与通常描述的该疾病的临床特征一致。与文献一致，NAION在我们的队列中在男性中更为普遍，并且影响更多老年而非年轻患者[1,2,5]。该队列中的患者表现出广泛的视力障碍；根据世界卫生组织ICD，大多数患者被归类为无相关视力障碍。有趣的是，在122名患者中的2名中，描述了双侧NAION。根据Hayreh的说法，同时发生的双侧NAION极为罕见，仅在极端突然低血压的病例中描述[1,2]。在我们的队列中，我们未发现极端低血压的证据，且两名患者仅在一个眼睛中经历视力丧失。第二只眼睛的受累仅在眼底镜检查中检测到。很可能在这些病例中，NAION分两阶段发生，而非同时发生。我们队列中视力障碍的发作与上述假设的病理生理学相容。大多数患者描述了突然的视力丧失，而相当一部分在醒来时注意到症状，可能在夜间低血压发作后。在NAION中，进行性恶化并不罕见，据推测与由视盘水肿引起的局部间隔综合征导致进行性缺血相关[4]。
本研究有几个局限性，源于其回顾性设计。使用ICD和OPS代码的患者选择过程可能遗漏了如果这些被误诊或误分类的NAION患者。由于审查的数据最初不是为研究收集的，编译的数据(例如临床患者特征)部分不完整。DWI序列是NAION患者的常规诊断检查的一部分，并在四台单独的MRI扫描仪上采集，具有不同的头部线圈、场强和层厚。然而，我们使用了临床实践中常用的已建立MRI序列，并且MRI对检测急性脑缺血具有高灵敏度，与所用方案无关[42,43,55,56]。在我们的研究中，图像分析由单个评分者进行。然而，由于病变检测的高准确性，DWI提供了良好的评分者间可靠性，因此认为不需要第二位读者的评分[56]。我们确定了读者对临床数据和患者诊断的盲法，以减轻潜在的检测偏差。最后，值得注意的是，在心房颤动患者中观察到DWI上呈腔隙样外观的梗死，因此并非仅归因于脑小血管疾病——特别是当表现为孤立的、急性的小深部梗死而无伴随白质疾病或慢性腔隙性病变时[57,58]。因此，在疑似小血管闭塞性疾病的患者中报告了心房颤动的检测率增加[59]。该研究的一个明显优势是对队列中NAION诊断在详细个体病例审查后进行了仔细验证。
5. 结论
在这项回顾性队列研究中，122名新诊断NAION患者在视力障碍后14天内接受了DWI-MRI，同时发生的脑缺血并不常见，仅识别出3例(2.5%)。其中，仅1例代表与受累眼血管区域解剖学相对应的急性栓塞性梗死。其余两个病变显示提示小血管闭塞的影像学特征，与先前报告的NAION患者中脑小血管疾病负担较高一致。据我们所知，这是第一项使用DWI-MRI研究NAION中急性缺血性卒中频率的研究。通过将MRI采集限制在视力障碍后14天内，并使用组合的DWI/ADC信号特征区分急性与亚急性病变，我们的研究为NAION中同时发生的脑缺血提供了精确估计。本研究的方法学优势是基于详细的图表审查和巨细胞动脉炎的当前诊断标准，严格排除了A-AION患者。总的来说，我们的研究建立了NAION中偶然急性缺血性病变的实际基线患病率，并提供了额外证据，表明栓塞不太可能显著贡献于NAION病理生理学。
缩略语
以下缩略语用于本文：
ION：缺血性视神经病变
AION：前部缺血性视神经病变
PION：后部缺血性视神经病变
NAION：非动脉炎性前部缺血性视神经病变
A-AION：动脉炎性前部缺血性视神经病变
RAPD：相对传入性瞳孔缺陷
ONDS：视神经鞘减压
DWI-MRI：弥散加权磁共振成像
ADC：表观扩散系数
ICD：国际疾病分类
OPS：操作和程序分类系统
FLAIR：液体衰减反转恢复
【全文结束】
