当我们大多数人想到DNA时，脑海中会模糊地认为它由基因组成，这些基因赋予我们身体特征、行为特点，并维持我们的细胞和器官正常运转。
但实际上，我们DNA中只有一小部分——约2%——包含约20,000个基因。剩下的98%——长期以来被称为非编码基因组，或所谓的"垃圾"DNA——包含了大量控制基因何时以及如何强烈表达的开关。
现在，悉尼新南威尔士大学(UNSW Sydney)的研究人员已经确定了帮助控制星形胶质细胞工作方式的DNA开关——这些是支持神经元的脑细胞，已知在阿尔茨海默病中扮演重要角色。
在今天发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上的研究中，新南威尔士大学生物技术与分子生物科学学院的研究人员描述了他们如何在实验室培养的人类星形胶质细胞中测试近1000个潜在开关——即被称为增强子的DNA片段。增强子可以位于它们所控制的基因非常远的地方，有时相距数十万个DNA碱基——这使它们难以研究。
该团队使用了CRISPRi，这是一种可以在不切割DNA的情况下关闭小段DNA的工具，结合单细胞RNA测序技术，后者测量单个细胞中的基因表达。这种方法使他们能够一次测试近1000个增强子的功能。
"我们使用CRISPRi关闭星形胶质细胞中的潜在增强子，以查看它是否改变了基因表达。
如果确实如此，那么我们就知道找到了一个功能性增强子，然后可以确定它控制哪个或哪些基因。我们测试的潜在增强子中约有150个出现了这种情况。引人注目的是，这些功能性增强子中的很大一部分控制着与阿尔茨海默病相关的基因。"
首席作者妮可·格林博士
从1000个候选对象缩小到150个真正的开关，大大缩小了科学家需要在非编码基因组中寻找阿尔茨海默病遗传线索的范围。
"这些发现表明，需要对其他脑细胞类型进行类似研究，以突出广阔非编码DNA空间中的功能性增强子。"
字里行间
监督这项研究的伊琳娜·沃伊纳古教授表示，这些结果为研究人员提供了一个DNA区域目录，也有助于解释其他遗传研究的结果。
"当研究人员寻找解释高血压、糖尿病以及阿尔茨海默病等精神和神经退行性疾病遗传变化时——我们经常发现变化不在基因内部，而是在基因之间，"她说。
这些"基因之间"的区域正是她的团队现在在人类星形胶质细胞中直接测试的增强子——揭示哪些真正控制重要的脑基因。
"我们还没有谈到治疗方法。但除非你首先了解基因调控的接线图，否则你无法开发它们。这正是它给我们的——对星形胶质细胞中基因控制电路的更深入视图。"
从基因开关到人工智能
在实验室中测试近一千个增强子是一项艰苦的工作。这也是首次在脑细胞中进行如此规模的增强子CRISPRi筛选。但随着基础工作完成，这些数据可用于训练计算机工具来预测哪些潜在增强子是真正的开关，可能节省数年的实验时间。
"这个数据集可以帮助计算生物学家测试他们的预测模型在预测增强子功能方面的准确性，"沃伊纳古教授说。
她补充说，事实上，谷歌DeepMind团队已经在使用该数据集来评估他们最近称为AlphaGenome的深度学习模型。
基因治疗的潜在工具
由于特定的增强子仅在特定细胞类型中活跃，针对它们可以精确控制星形胶质细胞中的基因表达，而不影响神经元或其他脑细胞。
"虽然这还远未在临床上使用——而且在这些发现能够转化为治疗之前还有大量工作要做——但有一个明确的先例，"沃伊纳古教授说。
"第一种获批用于血液疾病的基因编辑药物——镰状细胞贫血症——针对的是细胞类型特异性增强子。"
格林博士补充说，DNA增强子研究是精准医学的一个有希望的方向。
"这是我们希望更深入研究的内容：找出我们可以用来在单一脑细胞类型中以非常受控的方式打开或关闭基因的增强子，"她说。
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