囊性纤维化：综述研究 - 创新药物

引言

囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因的两个突变等位基因引起，导致CFTR蛋白缺失或不足。当CFTR蛋白功能异常时，会阻止氯离子通过通道进行跨上皮转运。症状包括分泌物脱水、导管内阻塞、炎症、纤维化，最终导致特定器官损伤，这是因为异常的CFTR蛋白抑制了水、氯离子和其他离子的产生。由于认识不足和诊断资源获取困难，许多偏远地区的中心未能识别CF。近年来，疾病治疗方面取得新进展，如多方面的CF症状护理、系统的新生儿筛查以及最近高效CFTR调节剂的应用，显著改善了CF患者的预后。自2019年获批以来，患者中位生存年龄在5年内从48.5岁显著提高至68岁。

在当今时代，CF综述的重要性在于它能够弥合全球理解中的关键差距。作为一种疾病，其流行率远高于历史预期，部分原因在于改进的国家数据和诊断工具。这需要对CF的病理生理学和临床管理有全面了解。在临床上，它帮助医疗保健提供者识别在通常被误诊的人群中的CF；在社会层面，它倡导公平护理和政策改革。本综述旨在探讨在生存率提高和突破性疗法的背景下，疾病长期管理的不断变化的格局，包括心理健康和多系统合并症。

方法学

作者使用多种数据库（包括通过Ovid的Medline、PubMed、Embase、Cochrane和Google Scholar）进行了电子搜索，查找2016年1月1日之后发表的与作者研究相关的研究。目标是找到与"囊性纤维化(CF)"、"CFTR"和"突变"等关键词相关的文章，同时结合"流行率"、"诊断"、"病理生理学"和"治疗措施"。此次搜索仅限于涉及人类的研究，没有语言限制。此外，作者手动检查了相关研究的参考文献列表，以查看信息如何适用于他们的综述，并考虑了43篇论文用于本研究。为防止患者群体重叠，如果作者在多篇出版物中讨论了相同的队列，作者仅在分析中包含最新或最详细的研究。为减少数据提取过程中的偏倚，四位审稿人独立收集了所需数据。

流行病学

该疾病最初被认为仅影响白人，但越来越多的证据表明CF在其他种族群体（如亚洲人、非洲人和西班牙裔人群）中的流行率高于先前认为。目前可用的大多数数据来自多个国家的登记系统，但其全面性各不相同。一项新研究估计，全球94个国家已有105,352人被诊断为CF，其中90%通过患者登记系统确认。2019年，来自38个欧洲国家的50,000多名CF患者向欧洲囊性纤维化患者登记处(ECFSPR)提供了数据。相比之下，2024年美国囊性纤维化基金会患者登记处(USCFFPR)列出了33,989名CF患者。多年来，只有北美、西欧和澳大利亚-新西兰拥有CF的流行病学数据。过去10年已经明确，CF在世界其他地区也很常见，如非洲、中东、拉丁美洲和东欧。

分子遗传学

CFTR基因位于染色体7q31.2，编码属于腺嘌呤结合盒转运蛋白家族（或转运ATP酶）的CFTR蛋白。1,480个氨基酸多肽CFTR包含两个跨膜结构域（每个有六个α螺旋）、两个细胞质核苷酸结合域以及一个含有蛋白激酶A和C磷酸化位点的调节域(R域)。图1显示了典型的CFTR蛋白结构。调节域的cAMP依赖性磷酸化由蛋白激酶A控制。ATP结合导致核苷酸结合域二聚化，从而打开氯通道。ATP水解破坏二聚体并启动通道关闭。

CFTR既是碳酸氢盐通道也是ATP门控氯通道。此外，有研究提出CF样疾病可能是由CFTR基因和编码上皮钠通道(ENaC)的基因中突变积累所致。CFTR含量和功能水平受特定基因突变类型影响，进而影响疾病严重程度。根据对蛋白功能的影响，已发现六种CFTR突变类型。图2展示了CFTR突变类型。在所有人群中，CFTR蛋白第508位苯丙氨酸缺失(ΔF508)是最严重、最常见和最重要的突变之一。

通常，与1-3类突变（被归类为严重突变）相关的胰腺功能不全和肺部感染率增加会导致CFTR功能完全或几乎完全丧失。另一方面，4-6类轻度突变与更好的营养状况和较轻的肺部疾病相关，它们也可能具有更大的残留CFTR功能。

病理生理学

在自然状态下，CF中受影响的上皮组织发挥不同作用。一些，如气道和远端肠上皮，是体积吸收性的，通过吸收钠(Na⁺)和氯(Cl⁻)来维持液体平衡，水随之通过ENaC。其他，如汗管上皮，是盐吸收性的但不是体积吸收性的，其中CFTR介导Cl⁻吸收，从而通过ENaC实现Na⁺吸收，但不伴随水重吸收。在CF中，CFTR功能障碍破坏了这些过程。在体积吸收性上皮中，这导致气道表面液体脱水，产生粘附于上皮的粘稠粘液。这促进了细菌定植和感染，从而引发炎症。炎症反应进一步增加粘液产生和阻塞，建立了感染、炎症和粘液栓塞的恶性循环。

肺部

气道病理的主要理论是气道表面因Na⁺吸收调节不当和通过CFTR释放Cl⁻的能力丧失而"脱水"。由于粘液增厚和纤毛周液体耗竭，粘液粘附在气道表面；因此，纤毛和气流依赖性（咳嗽）过程无法清除粘液。CF气道的特点是感染影响粘液层而非气道壁或上皮。无法清除粘液与CF患者气道更容易受到金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌长期感染一致。最近的研究表明，CF患者的粘液具有极低的O₂张力。粘液缺氧和粘液淤滞可能影响铜绿假单胞菌在粘附于CF气道表面的粘液斑块内形成生物膜菌落的倾向。

炎症过程还受到即使在无微生物存在时也会产生的蛋白酶-抗蛋白酶失衡的影响。炎症的长期存在导致中性粒细胞和（如果存在）细菌释放蛋白酶。常见的丝氨酸蛋白酶包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶III、胶原酶、明胶酶和纤溶酶原激活剂。这些与细菌蛋白酶一起导致结构损伤，损害纤毛功能，并降低免疫力。抗蛋白酶产生正常，但被蛋白酶压倒，并且在细菌蛋白酶存在下也被灭活。

胰腺

在CF中，由于CFTR氯通道突变，通过顶膜氯化物-碳酸氢盐交换器向胰腺导管分泌碳酸氢盐和Na⁺离子的能力受损。功能失调或缺失的CFTR导致产生粘稠、脱水的分泌物，引起酶滞留和胰腺组织的进行性破坏。这种机制导致胰腺功能不全，通常影响具有I、II、III和VI类CFTR突变的个体，这些突变导致几乎没有功能性CFTR蛋白。相比之下，具有IV和V类突变的个体保留部分CFTR功能。这使得离子和液体分泌更有效，降低了导管阻塞的风险，并保留了外分泌胰腺功能。这些人被认为是胰腺功能充足的，通常表现出较轻的胃肠道症状。然而，即使是胰腺功能充足的个体，随着时间的推移，仍面临胰腺进行性恶化风险，强调了持续监测的必要性。

肠道

由于Cl⁻和水分泌缺陷，肠上皮无法清除肠隐窝产生的粘蛋白和其他产物。过度的液体吸收，反映了CFTR调节的Na⁺吸收异常，可能会加剧CFTR介导的液体分泌减少。功能障碍导致肠腔内容物干燥，小肠和大肠阻塞。

肝胆系统

胆管增生、局部胆汁性肝硬化和更浓稠的胆汁分泌都是肝导管盐(Cl⁻)和水分泌缺陷的后果。囊性纤维化胆囊上皮无法产生水和盐，可能导致胆结石和慢性胆囊炎。欧洲儿科胃肠病学肝病学和营养学会(ESPGHAN)和北美儿科胃肠病学肝病学和营养学会(NASPGHAN)建议使用术语CF肝胆受累(CFHBI)来指代CF患者中"所有与肝脏和胆道相关的体征、临床和/或生化诊断发现"。提议的CFHBI分类基于：

肝酶升高（AST/ALT/GGT超过正常上限1.5倍）
肝脏影像学
肝脏组织病理学
肝脏硬度
门脉高压
胆道表现
肝脏和胆道恶性肿瘤

有肝病证据的患者被归类为患有高级CF相关肝病(CFLD)或CFHBI。任何患有CF且有肝硬化证据（无论是否伴有门脉高压）的患者被定义为患有高级CFLD。欧洲标准由Debray等人于2011年提出，建议如果至少四个类别（肝功能测试、超声、肝活检和体格检查）中的两个显示出明显异常，则应考虑CFLD的诊断。

临床表现

尽管大多数CF患者因呼吸和胃肠道症状以及营养不良而就医，但呼吸症状仍然是CF病例中最常观察到的。呼吸道受累的患者通常表现为气道阻塞、支气管扩张、气胸或咯血。除了上述临床情况外，患者还可能出现远端肠梗阻综合征(DIOS)、胰岛素依赖性糖尿病、胆结石和急性盐耗竭。

诊断标准

以下简化了疑似个体中CF的诊断：

以下任一项：
一种或多种特征性表型特征，或
兄弟姐妹中有CF病史，或
新生儿筛查测试结果呈阳性
且以下任一项：
汗液中Cl⁻浓度在≥2次测试中升高，或
存在2个CFTR突变，或
证明上皮离子转运异常

检查

携带者检测

检测与CF相关的异常基因的存在在特定情况下可能有益。这包括个体有家庭成员是已确认的基因携带者的情况，如父母、兄弟姐妹或子女。此外，如果个体有被诊断为CF的近亲，检测可能提供有价值的见解。此外，如果个体的配偶已知携带CF基因，进行基因检测可以帮助就计划生育和健康管理做出明智决策。可以使用血液测试或偶尔使用特定的漱口水来获取细胞样本进行此类基因检测。然后，将样本送到实验室检查缺陷基因。当个体从一个父母继承正常的CFTR基因，从另一个父母继承致病性变异CFTR基因时，被认为是CF携带者。尽管他们通常健康，但CF携带者可能会将突变的CFTR基因传递给后代。为了识别CF潜在携带者，美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)推荐了一组23个核心突变（包括ΔF508、G551D、R553X和1717-G>A），这将有助于诊断49-98%的携带者，具体取决于种族（阿什肯纳兹犹太人、高加索人、西班牙裔美国人、非裔美国人和亚裔美国人）。ACMG小组包括在CF患者中等位基因频率≥0.1%的已知CF致病突变。在阳性筛查测试后应进行额外检测以确认诊断。

产前筛查

染色体异常可以通过羊膜穿刺术和绒毛取样检测。可以在10-13周之间进行绒毛取样，在15-20周之间进行羊膜穿刺术来检测CFTR变异。

新生儿筛查

当婴儿2-3天大时，医疗专业人员会刺破婴儿的脚跟，并在Guthrie卡或血斑卡上收集血滴。然后，将血液运送到实验室检查可能指向CF的异常。到孩子6-8周大时，应该可以得到结果。使用免疫反应性胰蛋白酶原测试进行筛查。所有当前的新生儿筛查程序主要利用免疫反应性胰蛋白酶原的功能检测，这是一种在具有部分或非功能性CFTR突变的大多数患者的血液中升高的胰腺外分泌生物标志物。尽管这是一种早期筛查测试，但仍应通过额外测试确认诊断。

尽管可以执行上述程序来确认CF的诊断，但匹鲁卡品汗液测试仍被认为是诊断的金标准测试。通常在阳性新生儿筛查测试后考虑汗液测试，并在出生后72小时尽快进行。这些具有假定诊断的婴儿应在2-4周治疗后进行重复汗液测试。汗液测试可能获得的结果可分为三组：诊断性、临界性和不太可能。当汗液Cl⁻浓度超过60 mmol/L时诊断为CF，当汗液浓度在30-59 mmol/L之间时应重复测试。

鼻电位差测试

该测试基本上涉及将少量测试溶液滴入前鼻孔，以评估Na⁺和Cl⁻的摄取或分泌。

其他测试，包括胸部X光、腹部超声、肺活量测定、痰培养以及胸部、腹部和鼻窦的CT和MRI，都可以支持CF的诊断。

并发症

肺部并发症

气胸

尽管近年来因CF引起的气胸数量有所减少，但一项研究估计每年每167名CF患者中就有1人发生气胸。铜绿假单胞菌或伯克霍尔德菌感染、预计FEV₁低于30%、严重咯血史和曲霉菌定植是气胸的危险因素。

肺部加重

CF患者中提示肺部加重的常见体征和症状包括咳嗽增加、大量咳嗽、食欲下降、体重减轻和呼吸频率变化。轻度肺部加重往往表现为严重加重的前兆，研究表明早期积极治疗长期来看可改善疾病结果。

咯血

与CF相关的咯血通常与慢性炎症有关，也可以作为肺部加重的一部分出现，每年发生在3%的CF患者中。Romàn等人发现132名CF患者中有31人经历过咯血。

非肺部并发症

远端肠梗阻综合征

DIOS是CF最常见的并发症，由于粘稠粪便物质在肠腔中滞留以及粘附在远端回肠的粘稠粘液而发生。DIOS患者通常表现为腹部肿块、右下腹疼痛、腹胀和呕吐。具有与严重功能丧失变异相关的基因型的CF患者通常表现为DIOS。

囊性纤维化相关糖尿病

CF会因粘稠分泌物而损害胰腺，导致脂肪浸润和胰岛细胞重塑，最终导致糖尿病。通常在胰腺功能不全的个体中发现，CFRD与由于肺功能和营养状况较差而导致的较高发病率和死亡率相关。由于CFRD通常无症状，潜伏性CFRD可能是体重、生长或肺功能意外下降的原因。

胆结石

CF患者中常见胆结石。长期以来，人们认为CF患者有胆固醇结石，但随着时间推移，发现黑素结石比胆固醇结石更常见。事实上，据信异常胆汁酸化（由胆管上皮本身中CFTR缺失引起的机制缺陷）是导致黑色、明显着色结石的原因。

心理症状

TIDES是一项在九个国家进行的跨国心理筛查研究，显示CF患者中抑郁和焦虑的患病率高2-3倍，并建议每年筛查心理症状。人们对CF儿童中焦虑、程序相关焦虑/创伤、抑郁和行为困难的发生率及其对健康和健康行为的影响越来越担忧。社会贫困、食物贫困和家庭动态对健康结果的影响在CF早期就很明显，突显了儿童期是心理社会干预可以改善未来健康轨迹的关键阶段。因此，当护理人员注意到7-10岁儿童中临床显著的焦虑症状升高时，建议进行临床评估。CF成人中常见抑郁症状，与健康相关生活质量下降相关。

骨质疏松

低骨密度和骨折风险增加是CF相关骨病的特征，这是CF的另一个后果。这些个体的持续炎症状态，加上感染加重发作，刺激破骨细胞生成并导致骨吸收。除了饮食状况不佳外，脂溶性维生素（如维生素D和K）的吸收不良可能是骨健康不佳的原因。

管理

CF影响多个器官，使其治疗困难。因此，全面的多学科治疗团队有助于早期诊断疾病并发症并提供适当治疗，以改善生活质量。团队应由儿科医生或成人内科医生、护士、营养师、物理治疗师、临床心理学家和社会工作者组成，由专科医生协调。CF患者最好在配备此类多学科团队的区域性"囊性纤维化中心"接受治疗。当前指南建议基于中心的治疗，因为这已被证明可提高预期寿命并改善健康结果。直到最近，治疗主要是对症的，纠正CFTR功能丧失导致的异常。但在治疗前，我们还需要预防导致加重的肺部感染。预防肺部加重是最实用的预防治疗应用，可防止肺功能下降、生活质量下降、住院和生存率降低。实现这一目标采用了多种策略，包括改善营养和有效管理糖尿病。吸入多粘菌素与口服环丙沙星结合已有效预防了CF患者中常见的铜绿假单胞菌感染。在适用情况下，可进行常规支气管镜检查以获取气道培养，促进早期诊断并防止潜在感染扩散。

肺部

黏液溶解剂

3%或7%高渗盐水和作为定量吸入器干粉的甘露醇已被证明可增强黏液纤毛清除。

支气管扩张剂

这些用于减少细支气管狭窄。尽管CF患者广泛和常规使用短效吸入支气管扩张剂，但没有强有力的证据支持这种使用。然而，它们通常在气道清除前给予，以打开气道并允许更好地咳出粘液。

吸入性皮质类固醇

CF中使用皮质类固醇来改善肺功能和生活质量，并减少肺部加重。多项研究未能证明吸入皮质类固醇(ICS)在CF中的任何统计学或临床益处。囊性纤维化基金会(CFF)目前不鼓励6岁及以上无哮喘或过敏性支气管肺曲霉菌病的患者常规使用。ICS使用理论上存在生长受损风险。Balfour-Lynn等人进行的回顾性研究表明，ICS治疗与肺功能下降显著减少相关，但线性生长减少。然而，Sheikh等人的一项综述未能证明任何实质性益处，并得出结论认为吸入CS相关的风险超过益处。

抗生素

由于持续感染和炎症是肺部疾病进程中的关键因素，研究表明CF患者从抗生素的谨慎使用中获益。CF患者常用的抗生素包括阿莫西林、双氯西林、头孢氨苄、氟氯西林、复方新诺明、万古霉素、利奈唑胺和利福平。

气道清除技术

这包括以下干预措施：

传统胸部物理治疗（体位引流、叩击和振动）
正压呼气（10-25 cm H₂O）或高压正压呼气治疗（40-140 cm H₂O）
自体引流
气道振荡设备
活动呼吸循环技术

饮食和营养建议

Thornton等人进行的系统综述发现CF成年患者的饮食摄入量低于最佳水平。2021年更新的欧洲临床营养与代谢学会-欧洲儿科胃肠病学肝病学和营养学会-欧洲囊性纤维化学会(ESPEN-ESPGHAN-ECFS)指南认识到从高脂饮食向健康饮食的转变，这归因于新型高效药物CFTR调节剂：

脂溶性维生素补充
对于通过饮食摄入和胰腺酶替代治疗未能达到最佳营养状态的患者使用口服营养补充剂
微量元素
a) 钙（每年至少评估一次）
b) 锌，适用于已证实或有缺乏风险的患者
c) 铁，用于潜在炎症解决后仍持续存在的缺乏
d) 钠排泄分数，用于确定是否需要钠补充
未就谷胱甘肽、必需脂肪酸和食欲刺激剂的使用提出建议。

分子治疗

重组DNase

重组DNase的纯化形式存在于人体内，通过细菌合成在工业上生产，并通过吸入途径在人体中给药。作为重组DNase的Dornase alfa降低了呼吸道粘液的粘度并帮助粘液清除。DNase目前是唯一被证明对CF有效的粘液降解药物，通常与常规药物联合使用来治疗和控制CF。

CFTR调节剂

Ivacaftor是一种增效剂，是第一个商业销售的CFTR调节剂。对具有III类门控突变的个体的研究显示体重、汗氯、加重发生率和FEV1有明显改善。Lumacaftor是一种校正剂，旨在帮助治疗由II类突变（如最常见的CFTR突变F508del）引起的CFTR错误折叠。然而，在F508del纯合子患者中，lumacaftor/ivacaftor组合已被证明可使肺功能和加重情况受益。2019年，一种名为tezacaftor的新校正剂获准与ivacaftor一起用于具有至少26个额外突变和F508del纯合子的患者。Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）已于2024年获得美国FDA批准，用于6岁以上且至少有一个F508del突变的患者。

结论

全球所有国家、种族和民族都认识到囊性纤维化(CF)是一种多系统、限制生命的遗传疾病。在为有持续或反复呼吸道感染、慢性吸收不良和/或生长发育迟缓的儿童进行鉴别诊断时，应考虑CF作为鉴别诊断，因为它并不像以前认为的那样罕见。自发现以来，CF的研究和治疗已取得显著进展，如今出生时患有该病的个体可以预期适度长寿和相当愉快的生活。与筛查、早期识别、及时诊断、适当护理和足够随访相关的挑战仍然是医生和国家卫生系统整体必须接受的挑战。迫切需要为CF患者建立医疗中心和诊断设施，以及基于当地可用资源的患者管理策略。

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