摘要
大多数自发性脑内出血(ICH)患者都有高血压，这是最强的可调节诱发(风险)因素。然而，ICH的多种长期医疗状况和其他已知诱发因素通常与高血压并存，表明病因路径是多因素的，"高血压性脑内出血"这一术语过于简化。在本综述中，我们将最高质量的证据与临床经验整合到一个框架中，将多种诱发因素、潜在病理学和触发因素归因为ICH的原因。在临床实践中，该框架支持医生采取整体方法治疗和预防ICH。在研究中，该框架表明现有ICH病因分类系统包括潜在的大血管、小血管和其他结构性病理学，但很少包含诱发或触发因素。此外，该框架可以指导开发更全面的分类系统，并揭示知识空白，包括诱发因素如何导致潜在病理学，以及为何只有部分具有这些病理学的人会出现ICH。
图文摘要
急性自发性(非创伤性)脑内出血(ICH)导致全球三分之一的中风和半数因中风导致的死亡和残疾。1 1990年至2019年间，全球ICH粗发病率增加了43%，中低收入国家的发病率是高收入国家的2-4倍。有效的预防策略和治疗方法对于减轻这种毁灭性疾病负担至关重要。
特定的遗传、环境或生理诱发(风险)因素可能导致ICH的潜在病理学。前瞻性队列研究表明，15%的ICH存在潜在大血管异常，其余大部分可归因于脑小血管疾病(cSVDs)，如小动脉硬化、脑淀粉样血管病(CAA)、两者的组合或较罕见的散发性和遗传性亚型。2 虽然高血压是ICH最强的可调节诱发因素，3 但大多数高血压患者并不会发展为ICH，这表明其他因素也起作用。迄今为止规模最大的病例对照研究发现，ICH患者通常有多种诱发因素，包括酗酒、高腰臀比、体力活动减少、饮食不良、心理社会因素和心脏原因。4
在本综述中，我们首先总结了关于自发性ICH的多种诱发因素、潜在病理学和触发因素的最高质量证据。其次，我们描述了医生可以采取的整体方法，以识别和解决导致自发性ICH的多种因素。最后，我们批判性地评估了已发表的ICH病因分类系统如何试图简化病因的复杂性，并确定知识空白和开发更包容性ICH病因分类系统的下一步研究方向。
自发性ICH的诱发因素
诱发因素决定了导致ICH的病理学发展。尽管这些诱发因素可能相互作用，但大多数研究将它们单独考虑。我们对ICH诱发因素的系统综述和大型队列及病例对照研究进行了检索(补充材料)，发现了30多种假定的保护性或诱发因素(表S1)，并在我们的框架中列出了具有临床一致证据或强有力机制支持其与自发性ICH相关联的诱发因素(图)。
![图：诱发因素、病理学和触发因素导致脑内出血。基于生物学合理性、可靠性、一致性和现有证据强度选择示例(补充材料)。LDL表示低密度脂蛋白；PRES表示后部可逆性脑病综合征；RCVS表示可逆性脑血管收缩综合征。]
人口统计学诱发因素
与其他心血管疾病一样，自发性ICH与老龄化、男性性别和社会剥夺相关(表S1)。1,5 遗传、经济和文化因素的组合可能解释了与东亚和南亚种族的关联。6 在美国，黑人和西班牙裔人群的年龄标准化ICH发病率更高。7 绝经期较晚是一个性别特异性诱发因素。8
遗传倾向
遗传特征可能决定某些ICH的诱发因素或潜在病理学。关于这些特征的大部分知识来自欧洲和北美人群，而撒哈拉以南非洲和东南亚高风险人群的信息很少。很少有表观遗传学研究探讨其他(如环境)诱发因素与遗传特征之间的潜在相互作用。
罕见的单基因疾病使个体易患导致更高ICH风险的病理学，例如通过淀粉样前体蛋白或半胱atin C9的点突变导致CAA，以及通过KRIT1、CCM2或PDCD10突变导致的家族性脑海绵状血管畸形。10 唐氏综合征患者有3个淀粉样前体蛋白基因拷贝，CAA和ICH的发生率很高。11 其他通过全基因组关联研究(GWAS)确定的单基因变异包括APOE、CR1、KCNK17、CETP、STYK1、COL4A2、NOTCH3、1q22和17p12。12,13 镰状细胞病与缺血性中风和ICH的高风险相关，因为反复镰状危象会改变脑血管。14
ICH的复杂遗传倾向可能最好通过多基因风险评分来反映，该评分涉及210万个变异，包含21个临床属性，决定诱发因素(如血压、肾功能和脂质谱)或潜在病理学(如cSVD)。15
可调节的诱发因素
自发性ICH不是老化的必然结果。许多可调节的诱发因素已通过严格的大型队列和病例对照研究(检查多种因素)或对单个诱发因素的系统综述确定(表S1)。大多数研究局限于高收入国家，有时将ICH与蛛网膜下腔出血(统称为出血性中风)或硬膜下出血分组，如果诱发因素不为ICH与其他颅内出血共享，这可能会削弱已识别关联的强度。
诱发ICH的生活方式暴露包括高酒精摄入、体重极端、不健康饮食、体力活动不足和心理社会压力(包括工作和家庭压力、抑郁和应激性生活事件，尽管后者也可能是触发因素)。关于吸烟的数据尚不明确：在100万女性队列中存在关联，16 但在其他病例对照研究中不存在。4,17 全球疾病负担研究未包含在表S1中，因为它测量伤残调整生命年而非发病率，使用建模方法，并报告人群归因分数而非风险比；该研究表明吸烟对ICH的人群归因分数为15.4%(13.2%-17.7%)，高血压、空气污染、高钠饮食和肾功能障碍各自对人群归因分数的贡献均>10%。1
主要的诱发合并症是高血压(包括妊娠高血压)，在病例对照和队列研究中具有一致关联(表S1)，全球疾病负担研究中人群归因分数为56.4%(41.8%-67.7%)，并有高血压与cSVD关联的合理生物学机制。18 慢性肾病是另一种普遍的诱发因素，在孟德尔随机化分析中已证明独立于高血压。19 慢性炎症(如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎)或感染(如HIV)可能导致动脉粥样硬化加速、血管炎或血管重塑，所有这些都可能增加ICH风险。20 既往缺血性中风与ICH相关，可能是由于潜在病理学共享；7 尽管本文通常关注首次事件，但既往ICH患者复发风险很高。21 偏头痛与ICH关联的机制尚不清楚。心房颤动等心脏疾病可能不会直接导致与ICH相关的病理学；这种关联可能是由于抗凝治疗在血管疾病患者中触发出血。较低的LDL(低密度脂蛋白)胆固醇与自发性ICH有令人信服的流行病学关系，孟德尔随机化研究提示存在因果关联，这可能通过平滑肌细胞坏死导致的内皮脆弱性介导。22-24
药物
几种药物与ICH相关，但随机对照试验通常规模太小，无法检测罕见副作用(在比较华法林与房颤患者安慰剂/开放对照的2900名患者随机试验中仅报告了6例颅内出血)。25 然而，研究未发现他汀类药物或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与ICH之间存在大或一致的关联。26,27 在非甾体抗炎药中，双氯芬酸和美洛昔康可能增加风险。28 抗血小板治疗与ICH显示出小的、无显著性的关联(率比，1.32[0.98-1.54])。29 基于人群的队列研究表明，抗凝药物使用者出血发病率的增加在开始用药后的第一个月最高。30 我们假设口服抗凝剂不是诱发因素，而是对具有潜在病理学和诱发因素的人的触发因素。
诱发因素的相互作用
诱发因素可能相互作用或处于共同的因果路径上。在美国，黑人和西班牙裔人群高血压与ICH之间的关联比白人更强，但APOE等位基因ε2或ε4仅与白人ICH相关，可能是由于遗传或社会文化因素。7 一项针对19,356名日本男性的前瞻性队列研究发现酒精和社会支持在出血性中风风险中存在相互作用。31 孟德尔随机化研究的中介分析发现，与肥胖遗传倾向相关的57% ICH风险通过2型糖尿病介导。32 然而，我们未能找到任何关于多种长期疾病与ICH发病率之间关联或相互作用的研究。更好地理解诱发因素之间的相互作用可以帮助识别高风险人群并改进预防策略。
自发性ICH的潜在病理学
诱发因素可能通过引起或改变ICH潜在的特定微血管、大血管、血流动力学和肿瘤病理学的严重程度来发挥作用。诱发因素和病理学可能相互作用。
微血管疾病
大多数ICH是由cSVD引起的，这在老年人中极为普遍。33 影像学特征提供了cSVD及其亚型存在的证据。散发性cSVD包括小动脉硬化、脂质透明变性和纤维素样坏死，18 以及较少见的CAA或更罕见的微血管病变。散发性CAA的潜在原因尚未完全了解，但涉及皮质和软脑膜血管壁中的β-淀粉样蛋白沉积，可能是由于肽清除减少，34 导致小部分人群发生脑叶ICH。33 已知的诱发因素是年龄、APOE ε4或ε2基因型以及医源性原因，包括神经外科手术和人类生长激素治疗。35,36
小动脉硬化影响大脑中的小动脉和小动脉，与高血压相关。特定基因变异(如NOTCH3基因中的变异)与cSVD和ICH风险增加相关，特别是在具有高血压等其他诱发因素的人群中。13 cSVD的可调节风险因素，包括肥胖和高血压，可能导致慢性炎症，进而导致血管重塑。37 ICH位置是CAA波士顿标准的组成部分，流行病学研究表明脑叶ICH与非脑叶ICH的风险因素谱不同。17 深部ICH(CAA不会发生)通常由小动脉硬化引起，因此通常归因于高血压。然而，高血压与任何位置的ICH相关(尽管深部ICH比脑叶ICH更普遍)，中度至重度小动脉硬化是五分之四脑叶ICH的潜在原因。2,17
血管功能障碍
可逆性脑血管收缩综合征和后部可逆性脑病综合征在临床和影像学上有重叠，表明共同的病理生理学。高达四分之一的这些综合征患者会发展为ICH。尸检显示血管正常。38 可能的机制包括脑自动调节、脑血管张力和内皮功能的失败。39
大血管疾病
大血管异常(动脉瘤、动静脉畸形、硬膜动静脉瘘和脑海绵状血管畸形)在一般人群中罕见，40 但一起占自发性ICH的约10%，通常可以通过血管造影成像识别。没有已知的诱发因素影响动静脉畸形或海绵状畸形的出血风险。41,42 颅内动脉瘤多为散发性；破裂风险因素包括高血压、年龄、吸烟、既往蛛网膜下腔出血、动脉瘤大小和位置以及地理位置。43,44 感染性动脉瘤和脓毒性动脉炎继发于感染，包括细菌性心内膜炎、牙科感染和海绵窦综合征。45 烟雾病罕见，尽管在东亚人群中更常见，可能是由于遗传差异。46 烟雾病综合征描述了由其他疾病(如镰状细胞病)引起的烟雾病的影像学表现。脑血管炎是ICH的罕见原因，可能影响任何大小的血管，具体取决于病因。血栓可导致ICH：脑静脉窦血栓形成后有时会发生出血，因为上游血管压力增加；动脉闭塞可破坏血管，导致脑梗死的出血性转化。47
肿瘤和感染
脑肿瘤(原发性脑恶性肿瘤或转移瘤)可能高度血管生成并以ICH表现。感染可能直接或间接导致出血，通过脓肿形成、远处感染的脓毒性栓子或例如单纯疱疹脑炎引起的继发性血管炎。
自发性ICH的触发因素
触发因素可能通过引起血管出血或修改亚临床血液渗漏的严重程度而导致自发性ICH。并非每个ICH都会有可识别的触发因素，其中许多是不可避免的，但有些是可调节的，并具有临床意义，特别是对于具有潜在病理学的人。
一项无荟萃分析的系统综述得出结论，在血友病成人中，疾病严重程度和高血压是ICH的风险因素；可以合理推测，特别是在老年人中，高血压可能导致cSVD，而出血是由凝血功能降低触发的。48
在没有潜在病理学的情况下，接受治疗剂量抗血栓药物的人出现自发性出血似乎没有明显机制。然而，抗凝治疗可能在具有病理学和亚临床ICH(例如脑微出血)的人中触发有症状的ICH，49,50 这得到了基于人群的研究的支持，这些研究表明ICH风险在开始华法林后的前30天最高。30 区分触发因素和诱发因素很重要，因为无论一个人是否接受抗凝治疗，确定潜在病理学都很重要。同样，为治疗急性缺血性中风而给予的溶栓剂触发的ICH可能远离梗死区域，并与脑成像上脑微出血和白质高信号的潜在病理学相关。51
血压和血管张力的波动可能触发ICH。ICH前几天和几周内血压升高。52 英格兰的一项基于人群的队列研究发现，在育龄妇女中，产后前6周ICH风险更高(发生率比，3.6[95% CI，1.5-8.7])，但在产前或围产期不存在，可能与子痫前期和妊娠高血压相关。53
使用病例交叉设计研究了影响血压和血管张力的活动，比较事件发生前立即进行的活动与过去一段时间的活动。愤怒、剧烈运动、性活动、瓦尔萨尔瓦动作(包括排便)、可乐和咖啡消费、流感样疾病、暴饮暴食、玩麻将和棋类游戏以及伴侣死亡都被确定为可能的ICH触发因素。54-59 然而，一些研究中较大的比值比表明回忆偏差影响了结果；在一项研究中，不到一半的参与者记得过去一年患过流感样疾病，但西欧人平均每年患2.7次上呼吸道感染。60 最近的一项系统综述确定了几个统计上显著的触发因素，包括抗血小板、抗凝、非甾体抗炎药、抗精神病药物使用、愤怒、可乐消费和排便，尽管风险估计不精确，且包括在统计和方法上异质的研究。61
大量饮酒会增加随后一天和一周内ICH的风险。62 包括可卡因和安非他明在内的兴奋剂药物可触发ICH，在年轻人群中需要考虑。63,64 环境变化，包括空气污染增加和环境温度降低，与ICH发病率的小幅增加相关，65,66 病毒和细菌感染后风险增加。67-70
自发性ICH病因框架的应用
关于许多诱发因素、潜在病理学和触发因素的大量证据表明，这些因素在导致ICH方面存在复杂的相互作用(图)。图中列出的因素似乎是根据当前证据最具临床和统计意义的因素(补充材料)，并对临床实践和未来研究具有启示意义。
对临床实践的启示
该框架呼应了精神疾病中诱发、触发、持续和保护因素的模型，并提供了一个临床直观的结构来分类病因，反映了临床实践和流行病学研究中看到的复杂性。它不排除诱发因素、病理学和触发因素之间的相互作用，也不要求所有类别来解释一个人的ICH。相反，该框架允许对每位患者进行整体视图，认识到人们通常有多种长期疾病和ICH的其他诱发因素。
该框架鼓励归因于一个患者存在的所有潜在原因(例如，一位社会经济地位较低的八旬男性，暴露于高环境空气污染，最近丧亲后经历心理社会压力，有酗酒史，高血压和心房颤动病史，正在接受口服抗凝治疗，在磁共振成像上表现为脑叶ICH，具有混合CAA和深部穿支动脉病变cSVD生物标志物)。医生认识和解释这些多种因素避免了只关注一个诱发因素(如高血压)而忽视其他因素(如酗酒)，平等对待多种潜在病理学，并识别所有触发因素而不仅是一个(如抗凝)。这种解释避免了归因的价值判断，并为患者提供多种可调节方法来预防未来的重大不良心血管事件。
对研究的启示
已提出几种ICH病因分类系统，旨在通过生存率、靶向治疗或临床研究表型对患者进行分层(表1)。71-74 然而，这些系统中没有一个涵盖ICH诱发因素的谱系，也没有反映大多数患者在临床实践中看到的诱发因素、潜在病理学和触发因素在其因果路径上组合的复杂性。
表1. 脑内出血已发表的病因分类系统
分类系统 | 包含≥1诱发因素 | 包含≥1病理学 | 包含≥1触发因素 | 可分配多种原因
--------- |----------------|---------------|----------------|----------------
SMASH-U | • | • | • | –
H-ATOMIC | • | • | • | •
CLAS-ICH | – | • | – | •
CADMUS* | – | • | – | •
CAA表示脑淀粉样血管病；cSVD，脑小血管疾病；DPA，深部穿支动脉病变；ICH，脑内出血；SVD，小血管疾病。
*适用于cSVD导致的ICH。
SMASH-U从一组诱发因素、触发因素和病理学发现中分配单个类别，但不允许分配多种原因。71 在SMASH-U中，出血位置主要决定潜在的cSVD病理学(CAA或高血压)，这种方法现在已被基于CT和MRI的CAA标准所取代。这些类别由本文作者定义，与长期生存相关。SMASH-U随后通过为年轻人添加后部可逆性脑病综合征/可逆性脑血管收缩综合征进行了修改。75 然而，SMASH-U不包括几种诱发因素(如酒精、慢性肾病或HIV)、病理学(如脑血管炎)和触发因素(如感染和妊娠)。
H-ATOMIC与SMASH-U类似，但允许归因多种原因，每种原因具有一定程度的确定性(明确、可能或可能)。72 H-ATOMIC中的类别定义复杂，对于高血压，包括ICH后6小时内的血压升高，这是四分之三患者中看到的生理反应。76 该系统已应用于临床实践中的患者：在439名ICH患者的队列中，大多数被归因于原因，只有2%被分类为隐源性。然而，H-ATOMIC不包括几种诱发因素(如慢性肾病和HIV)和触发因素(如妊娠)，并将酒精归类为罕见原因，尽管其使用普遍且与ICH相关。
对于H-ATOMIC和SMASH-U，尚不清楚原因列表或确定这些原因的标准是如何推导出来的。H-ATOMIC和SMASH-U都包括高血压，这是一个明确的诱发因素，但不包括其他具有一致证据和生物学合理性的因素，如酒精使用(可能是由于设计这些分类系统时缺乏主要研究)。H-ATOMIC和SMASH-U包括口服抗凝，这不太可能是唯一原因。尽管它们相似，但在直接比较中，SMASH-U和H-ATOMIC对三分之一的患者进行了不同的分类，通常是因为存在>1个潜在原因。77
另外两个分类系统，CLAS-ICH和CADMUS，仅限于基于CT和MRI特征对归因于cSVD的ICH进行分类，73,74 可用于通过影像学识别CAA、非CAA和混合cSVD。这些系统基于病理验证的CAA MRI波士顿标准和CT爱丁堡标准。CLAS-ICH和CADMUS已在不同评分者和队列中展示了可重复性，并允许存在多种潜在病理学，但两者都不包含这些病理学的诱发因素或触发因素，仅提供一个人ICH病因的一个维度。
所有4个分类系统都试图提供简单实用的方法，但不能反映临床实践中患者看到的诱发因素的数量和多样性(通常有多种长期疾病，只有H-ATOMIC适用于所有ICH并允许多种原因)，也没有反映大多数患者在临床实践中看到的诱发因素、潜在病理学和触发因素在其因果路径上组合的复杂性。尽管简化方法简化了统计分析，但多变量方法和中介分析可以剖析导致ICH病因的多种因素。简化归因的危险在于这些分类系统可能导致临床实践中的意外认知偏差，导致可调节因素被忽视。
未来方向和结论
该框架提出了未来研究中关于诱发因素、触发因素和病理学之间相互作用的问题(表2)。回答这些问题可能需要创新的研究方法。ICH是一种相对常见的疾病，其研究受到招募虚弱和不适参与者困难的阻碍。除了传统方法外，使用动物模型和随机对照试验确定ICH的因果路径，以及将人工智能技术应用于描述导致ICH病因的许多因素的详细大型数据集，可以帮助预测和分层风险人群。78 将人工智能与因果推断技术相结合，可能为ICH的预测和治疗产生最有临床价值的结果。79 大规模脑成像的人工智能分析可以与其他人群健康数据联系起来，增强对风险因素如何与潜在病理学相关联的理解，并确定进行更详细队列和干预研究的人群。79 在这些大型数据集中，聚类技术如潜在类别分析可用于将诱发因素与潜在病理学(包括大血管和小血管疾病的标志物以及解剖位置)对齐，并基于预后进行分层。80,81 概念方法和分析技术可以纳入新发现，并指导对ICH机制及其预防、预后和治疗的进一步研究。最终，研究应旨在产生一个模型，根据潜在的诱发因素和病理学，为ICH患者提供个性化预防和治疗，可以转化为临床实践。
表2. 未来研究问题
- 常见的诱发因素(如酒精消费、吸烟、糖尿病和体重)如何相互作用影响脑内出血风险？
- 诱发因素如何导致并与潜在病理学相互作用，哪些诱发因素与哪些病理学相关？
- 多种长期疾病和医疗状况组合如何影响脑内出血风险？
- 哪些触发因素导致一些具有潜在病理学的人发展为脑内出血，而其他人则不会？
- 小动脉硬化和脑淀粉样血管病等病理学如何相互作用改变脑内出血风险？
- 修改诱发和触发因素能否降低脑内出血风险？
尽管我们的框架具有包容性并暴露了知识空白(特别是诱发因素、病理学和触发因素之间的相互作用)，但它也有一些局限性。首先，我们的框架不是方便的简化主义。其次，尽管有大量关于单个诱发因素的初级研究(补充材料)，残余混杂可能影响这些研究，一般人群中常见的诱发因素之间的相互作用仍存在不确定性。第三，我们不知道许多遗传因素、生活方式因素和医疗状况如何相互作用导致潜在病理学并触发ICH，或者具有多种长期疾病或特定疾病组合如何影响风险。
最终，未来研究可以使用此框架推导和验证更全面的ICH病因分类系统，并测试其与预后或临床试验中干预效果修改的关联，通过个性化调查方法、急性治疗、并发症预防和二级预防来增加临床效用。
【全文结束】
