蛋白质稳态支持干细胞特性，其丧失与多种干细胞功能衰退相关。分子伴侣介导的自噬(CMA)是一种参与蛋白质稳态的选择性自噬途径，但其是否在肌肉干细胞(MuSC)功能中发挥作用尚不清楚。本研究表明，CMA对于维持肌肉干细胞终生的再生能力至关重要。年轻肌肉干细胞中CMA的基因缺失，或衰老肌肉干细胞中CMA的功能障碍，会导致增殖能力受损，进而引起骨骼肌再生缺陷。通过比较蛋白质组学鉴定CMA底物，研究发现肌动蛋白细胞骨架组织和糖酵解代谢是在衰老的小鼠和人类肌肉干细胞中发生关键改变的过程。重新激活CMA并增强糖酵解可以恢复衰老小鼠和人类肌肉干细胞的增殖能力，并改善其再生能力。总体而言，研究结果表明CMA是决定干细胞命运的关键调节因子，对促进老年人肌肉再生具有重要意义。
研究团队利用基因敲除模型证明，在年轻肌肉干细胞中缺失CMA关键基因Lamp2a会导致细胞增殖障碍和肌肉再生能力下降。在衰老的肌肉干细胞中，CMA活性自然降低，同样造成类似的功能缺陷。通过蛋白质组学分析，研究人员确定了CMA调控的特定底物，发现肌动蛋白细胞骨架组织和糖酵解代谢通路在衰老过程中发生显著变化。进一步实验表明，使用药物QX77重新激活CMA，或通过补充葡萄糖增强糖酵解，能够有效恢复衰老肌肉干细胞的增殖和再生能力。
这项研究不仅揭示了CMA在肌肉干细胞功能维持中的核心作用，还为开发针对年龄相关肌肉退化的新型治疗策略提供了科学依据。通过靶向CMA通路和代谢调节，有望开发出延缓肌肉衰老、促进老年人肌肉再生的有效干预方法，对改善老年人群的肌肉健康和生活质量具有重要临床应用价值。
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