本研究介绍了一种改进的微创小鼠横断主动脉缩窄模型（mTAC），该模型在避免打开胸膜腔的同时，能够产生与传统TAC模型相似的心脏重塑效果。与需要开胸手术的传统方法相比，这种新方法具有围手术期死亡率低（9%）、八周存活率高（70%）的显著优势，且所有存活小鼠均表现出明显的左心室功能障碍。研究人员通过右-左颈动脉血流速度比（RC/LC）验证了手术成功，该模型能产生稳定可重复的心脏压力超负荷，更准确地模拟人类心力衰竭从代偿性肥厚到收缩衰竭的病理过程演变，从而有效降低表型变异性，提高心力衰竭研究的可重复性和实验可靠性，为心血管疾病机制研究和治疗策略开发提供了更优的动物实验平台。
横断主动脉缩窄术（TAC）是临床前研究中广为人知的手术程序。该方法在左心室诱导压力超负荷心脏肥厚反应，最终导致心力衰竭和机体死亡，旨在模拟人类心力衰竭中最常见的途径之一。
TAC使研究人员能够调查心力衰竭的基本过程并确定潜在的治疗策略。因此，开发有意义且可重复的该病理动物模型至关重要。
研究人员最近描述了一种增强的、微创的小鼠横断主动脉缩窄模型（mTAC），该模型在生成与传统TAC模型（cTAC）相似的心脏重塑的同时，防止胸膜腔的打开。
图1显示了通过小颈胸部切口在mTAC程序中主动脉弓上缝合放置的示意图。
cTAC需要开胸手术，更具侵入性，导致炎症、增加围手术期死亡率、进一步复杂化心脏结果，并降低实验的有效性和可重复性。
图1. TAC程序。
A) 示意图显示了从颈部-胸部进行TAC程序的新方法，而不是像传统TAC程序那样进行部分开胸手术。缝线在主动脉弓周围收紧。
B) 箭头显示TAC程序前后特定血管中的血流速度变化。这种血流动力学变化创造了心脏压力超负荷。
图片来源：改编自Navarro-Garcia等人，《心血管衰老杂志》3(3): 31, 2023。
TAC手术成功的确认
研究人员在进行术后多普勒超声检查时使用了约2毫米直径的超声探头，以确保准确的血流测量。
血流速度测量显示右-左颈动脉血流速度比（RC/LC）显著增加（≈5.9，对照组为1.2），表明有效的主动脉缩窄。
在假手术（SHAM）动物中，RC/LC比率应约为1，因为在正常情况下，两个分支的血流速度相当。然而，在TAC模型中，右颈动脉会出现喷射性狭窄，左颈动脉血流减少，从而显著提高RC/LC比率（图2中的代表性图像）。
为期八周的连续超声心动图显示，左心室（LV）重塑逐渐进展，符合心力衰竭，射血分数降低（图3），反映了人类失代偿性心肌病的病理生理学。
这种微创方法产生了稳定且可重复的心脏压力超负荷，密切模拟了人类疾病过程，从代偿性肥厚开始，进展到收缩衰竭和心房重塑。
mTAC模型的围手术期死亡率较低（9%），八周存活率为70%。重要的是，所有存活到八周的小鼠都出现了显著的左心室功能障碍。
简化TAC技术的目标是减少在传统TAC模型中观察到的表型变异性，从而使心力衰竭研究更加可重复和可靠。
图2. SHAM和TAC小鼠中的TAC分层成像。
A) 主动脉弓无结扎（假手术；左图）和结扎（mTAC；右图）的示意图，以及右颈动脉和左颈动脉中血流的代表性记录模式。B) 假手术（n=6）与mTAC（n=8）小鼠中RC/LC（右颈动脉至左颈动脉）比率的量化。突出显示RC/LC比率作为TAC手术成功的可重复验证。数据显示平均值±标准误。***P<0.001，使用学生t检验。
图片来源：改编自Navarro-Garcia等人，《心血管衰老杂志》3(3): 31, 2023。
图3. mTAC诱导的射血分数降低的心力衰竭。
A) 假手术（黑色图，n=6）和mTAC（红色图，n=8）小鼠在不同时间点的平均射血分数（EF）。B) mTAC小鼠在不同时间点的个体EF变化。
(C–G) C) 分数缩短率（FS）、D) 舒张末期内径（EDD）、E) 收缩末期内径（ESD）、F) 舒张期左心室后壁（LVPW;d）和G) 收缩期左心室后壁（LVPW;s）在假手术和mTAC小鼠不同时间点的平均值。数据显示平均值±标准误。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，使用双向方差分析与Bonferroni多重比较校正。
图片来源：改编自Navarro-Garcia等人，《心血管衰老杂志》3(3): 31, 2023。
参考文献
- Navarro-Garcia, J.A., 等人 (2023). 在改进的微创小鼠横断主动脉缩窄模型中表征心房和心室重塑. 《心血管衰老杂志》, [在线] 3(3), pp.31–31. DOI: 10.20517/jca.2023.18.
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