低氯血症与越南急性心力衰竭患者短期死亡率的独立关联研究 - 心脑血管

摘要

引言血清氯最近被认定为急性心力衰竭（AHF）住院患者短期死亡率的预测指标。然而，来自越南等发展中国家的数据仍然有限。

方法我们于2024年5月至12月在越南芹苴中央综合医院进行了一项横断面研究。纳入标准为年龄≥18岁、因AHF住院且NT-proBNP水平≥300 pg/mL的成年患者，且在提供知情同意后入组。排除标准包括缺乏24小时电解质检测结果的患者、转院或血液采集前死亡的患者，以及终末期肾病、接受肾脏替代治疗或患有活动性恶性肿瘤的患者。对出院存活的患者通过电话随访30天。主要终点是全因死亡率。鉴于院内事件率较低（5%），采用逻辑回归估计比值比（OR），而对于30天死亡率（事件率超过10%），则应用具有稳健方差估计的改良泊松回归，因为OR会高估真实风险。

结果最终队列包括423名患者（平均年龄69.7±12.7岁；48%为男性）。住院期间，21名（5.0%）患者死亡，402名患者出院。出院患者中，252名（62.7%）完成了30天随访，其中43人死亡（17.1%的死亡率）。在调整年龄、性别、冠状动脉疾病、慢性心力衰竭、左心室射血分数和血清钠水平后，低氯血症是住院死亡率的独立预测因素（校正OR 4.9；95% CI 1.3至18.5）和30天死亡率的独立预测因素（校正RR 1.9；95% CI 1.1至3.6）。此外，氯水平每增加1 mmol/L，30天死亡风险降低5%（RR每单位变化0.95；95% CI 0.91至0.99；p=0.007）。

结论入院血清氯水平独立预测了越南AHF患者的住院和30天全因死亡率。将这一生物标志物纳入风险分层工具可以增强短期预后评估，而其长期预测价值值得进一步研究。

已知的相关信息

低氯血症与较高的短期和长期死亡率、更严重的症状和对利尿剂反应不佳相关。较低的氯水平与较高的死亡风险相关，风险比（HR）为0.94（95% CI 0.92至0.95）。

本研究的贡献

据我们所知，这是首项在东南亚地区研究低氯血症对急性心力衰竭（AHF）患者预后价值的研究，填补了该地区相较于西方人群具有不同表型和病因特征的研究空白。
我们发现，越南有19.4%的AHF住院患者存在低氯血症。
低氯血症是这些患者住院和30天全因死亡率的独立预测因素。
在多变量调整后，入院血清氯水平每增加1 mmol/L，30天全因死亡风险降低5%，表明在整个观察到的氯水平范围内存在连续的剂量-反应关系。
在调整氯水平后，低钠血症与短期死亡率无关。
此外，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是我们队列中的主要亚型（59.9%），其次是射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）（23.0%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）（17.1%），与当代西方注册表中HFpEF占39%至超过50%的住院心力衰竭患者相比，突显了越南AHF患者与西方人群相比的表型特征差异。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

我们的研究结果对东南亚资源有限的医疗环境具有特殊意义，在这些环境中，高级生物标志物（如NT-proBNP）可能无法常规获得。
作为首项证明低氯血症在东南亚AHF人群中具有独立预后价值的研究——该人群中患者更年轻且表型特征与西方队列不同——我们的发现表明，在常规临床实践中应考虑入院时监测血清氯水平，因为它简单且成本低。
从研究角度看，需要在东南亚各国进行多中心前瞻性研究，以验证这些结果并建立区域特异性阈值。
从政策角度看，这些发现凸显了将血清氯纳入AHF风险评估框架的潜力，特别是在低收入和中等收入国家，简单预后标志物可以有意义地指导临床决策。

引言

心力衰竭是一个重大的全球健康挑战，在亚洲影响尤为严重。超过3100万人受到该疾病影响，年龄标准化患病率为每10万人722.5例。在东南亚，许多国家处于发展中阶段，负担更重且正在上升；患病率已达到每10万人755.9例，并自1990年以来每年以约3.7%的速度增长。此外，急性心力衰竭（AHF）作为常见并发症，突显了问题的严重性。来自亚洲注册表的数据显示，AHF的院内死亡率在2.8%至8.5%之间，尽管诊断和治疗取得了进展，但短期死亡率（30-90天）仍维持在5%至18.1%的水平。心力衰竭的表型分布在各地区也有所不同；在美国和瑞典注册表中，HFpEF分别占住院患者的39%和24%，而亚洲队列则以HFrEF为主——最近在越南进行的一项多中心研究证实，AHF入院中HFrEF占49.5%，HFmrEF占20.5%，HFpEF仅占30%。这些统计数据凸显了有效预后分层的必要性。迅速识别那些可能从加强监测和随访中受益的高风险患者，对于改善AHF预后至关重要。

已确定了AHF入院患者短期和长期死亡率的预测指标。"组织化启动心力衰竭住院患者挽救生命治疗"（OPTIMIZE-HF）研究强调了几种院内死亡的不良预后指标，包括高龄、心率增加、收缩压降低、低钠血症和肾功能障碍。对于30天死亡率，先前研究报道了显著的预测因素，如入院时NT-proBNP水平、年龄、肌酐清除率、心电图上的肥厚、呼吸频率、氧饱和度和低输出症状。这些预测因素被纳入预测风险评分，如MEESSI-AHF，显示强辨别力，曲线下面积（AUC）为0.836。对AHF患者新死亡预测指标的研究仍在进行中，血液氯水平已成为一个临床相关的指标，过去十年积累的证据将低氯血症与该人群中不良结局联系起来。研究显示，氯水平不仅预测死亡率，还提供对利尿剂抵抗的洞察，这是管理AHF患者时面临的一个具有挑战性的问题。具体而言，氯水平与死亡率成反比，HR为0.94，95% CI为0.92至0.95。此外，低氯血症（定义为血液氯水平低于96 mmol/L，在"选择性A1拮抗剂Rolofylline在急性失代偿性心力衰竭和容量负荷患者中的安慰剂对照随机研究"（PROTECT）中报告约为13%）与短期和长期死亡风险增加（HR范围从1.07到9.13）以及更严重的症状和对利尿剂反应不佳相关。

在越南等发展中国家，尽管AHF负担重大，但有关AHF死亡率及其预测因素的文献仍然有限。只有一项研究报道了AHF患者的院内和30天全因死亡率分别为9.7%和10.2%。更令人担忧的是，心力衰竭约占越南总住院人数的15%，每次住院治疗费用在394至714美元之间——对于一个资源有限的医疗系统而言，这是一个重大负担，其中识别简单、可获取的预后标志物具有特别重要的临床意义。值得注意的是，我国尚无研究调查氯紊乱对AHF患者预测价值。为了填补越南这一知识空白，我们开展了一项研究，旨在实现两个目标：（1）确定越南AHF住院患者中低氯血症的患病率；以及（2）评估低氯血症对这些患者30天全因死亡率的预后预测价值。

方法

研究设计和人群选择

为实现我们的主要目标，我们于2024年5月1日至12月31日在越南南部的三级医疗中心芹苴中央综合医院进行了一项横断面研究。研究设计和患者选择标准已有详细描述。简言之，我们纳入了所有年龄18岁及以上因心力衰竭主要诊断入院的患者。诊断基于弗雷明汉心力衰竭标准，并要求NT-proBNP水平至少为300 pg/mL。除了初始标准外，患者还需要在入院24小时内完成包括血清氯在内的完整电解质检测，以及带有记录左心室射血分数（LVEF）的超声心动图。如果患者在研究期间多次住院，则仅将其首次入院纳入研究。我们排除了血液样本采集前死亡的患者、转院至其他医疗机构的患者、拒绝知情同意的患者，以及患有活动性癌症、终末期肾病或需要急性血液透析的患者。

为实现我们的次要目标，对出院存活至医院出院的患者进行了出院后30天的电话随访。如果患者存活，我们直接对其进行访谈；如果死亡，则从其家庭成员处获取信息。基于先前报道的AHF入院中13%的低氯血症患病率，结合95%的置信水平和5%的误差范围，我们使用以下公式计算了至少174名患者的最小样本量。最终，我们在研究期间招募了所有符合条件的患者，以满足或超过这一目标。

样本量公式：

其中：

Z是对应于所需置信水平的Z分数（95% CI为1.96）。

p是估计的患病率（0.13%或13%）

d是误差范围（0.05）

人口统计学特征、合并症和结局的定义

人口统计数据（年龄、性别）和合并症（高血压、糖尿病、慢性肾病（CKD）、冠状动脉疾病（CAD）、脑血管意外（CVA）、心房颤动（AF）和先前充血性心力衰竭（CHF））从我们医院电子健康记录（EHR）中提取，每次患者入院时记录。AHF根据弗雷明汉标准定义，表现为新症状发作——呼吸困难、端坐呼吸或下肢肿胀——和体征——颈静脉压升高、肺充血或外周水肿——并伴有NT-proBNP水平≥300 pg/mL。入院24小时内测量的血清氯用于将氯状态分类为低氯血症（≤96 mmol/L）、正常氯血症（97-107 mmol/L）或高氯血症（≥108 mmol/L）。我们还从EHR中收集了其他实验室信息，包括全血细胞计数、肾功能和肝功能测试以及超声心动图参数，包括LVEF。

主要短期结局是出院后30天内的全因死亡率。我们的医生对患者或其家属进行了随访电话——最多三次尝试。如果三次电话后无法联系到，则视为失访；如果家属拒绝提供生存信息，也视为失访。

统计分析

连续变量报告为均值±标准差或中位数及第一和第三四分位数，分类变量报告为计数和百分比。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性；对正态分布的连续数据使用独立样本t检验（或方差分析[ANOVA]检验），而非正态分布则应用Mann-Whitney U检验。使用Pearson's χ²检验和Fisher精确检验比较分类变量。为评估氯紊乱与AHF患者住院死亡率之间的关联，我们最初通过逻辑回归计算OR，以血清氯正常患者为参考组。多变量模型调整了年龄（每10年重新缩放）、性别、合并症（CAD、先前CHF）、LVEF和钠水平。在存活者中，主要短期终点是30天全因死亡率。由于总体事件率超过10%，OR会高估风险比（RR）。因此，我们实施了具有稳健（"sandwich"）方差估计的改良泊松回归，如Zou等人所述。这种方法拟合对数链接泊松模型，但用Huber-White估计量替代基于模型的方差，产生具有有效95% CI的校正RR（Exp[B]），即使泊松方差假设被违反也能确保稳定收敛。

为评估失访（LTFU）引入的潜在偏差，我们使用Little's检验检查缺失机制，以确定缺失的结局数据是否与完全随机缺失（MCAR）一致。然后，我们比较了具有完整随访的患者和LTFU患者的基线临床和人口统计学特征，对连续变量使用独立样本t检验，对分类变量使用χ²或Fisher精确检验。计算了所有变量的标准均值差异（SMDs），SMD >0.20被视为组间有意义的不平衡指标。此外，拟合了一个纳入所有基线特征的多变量逻辑回归模型，以识别LTFU的独立预测因素并估计每个患者被观察到的概率。在所有检查的基线特征中，CVA是唯一在观察组和缺失组之间显示出有意义不平衡的变量（SMD=0.288），也是多变量逻辑回归中LTFU的唯一独立预测因素（OR 3.62；95% CI 1.32至9.96；p=0.013）（在线补充表S1）。重要的是，入院血清氯在组间显示出可忽略的不平衡（SMD=0.005；p=0.958），表明LTFU与主要暴露变量无关。综上，这些发现不支持MCAR，而支持随机缺失（MAR）假设，即缺失主要由CVA状态解释。然而，由于MAR无法正式检验，我们使用逆概率加权（IPW）进行敏感性分析，其中基于CVA状态估计每个患者的完整随访概率。计算了稳定的逆概率权重，作为观察的边际概率除以CVA特定的观察概率，并应用于多变量改良泊松回归模型，生成一个随访与CVA无关的伪总体。通过确认平均权重近似为1.0且不存在超过5.0的极端权重来验证权重稳定性。统计显著性定义为双侧p<0.05。所有分析均使用IBM SPSS Statistics V.24和R V.4.4.3进行。

结果

研究人群和基线特征

在2024年5月1日至12月31日期间，共筛查了675名AHF入院患者。在应用纳入和排除标准后，423名参与者被纳入最终分析。其中，402名（95.0%）患者出院存活并进入30天随访阶段，以评估全因死亡率。成功获得252名患者的随访数据；其余150名（37.3%）无法联系或拒绝参与，被归类为失访。在具有可用结局数据的患者中，记录了43例死亡，对应30天全因死亡率为17.1%。

平均氯水平为101.1±6.0 mmol/L。在423名AHF患者中，82名（19.4%）表现为低氯血症。他们的平均年龄与正常氯血症患者相当（69.1岁对比69.3岁）。CHF病史在低氯血症组（53.7%）中比在正常氯血症（49.8%）和高氯血症队列（29.2%；p=0.02）中更常见，而其他合并症的患病率在各组间相似，除了低氯血症患者中脑血管疾病的患病率较低。

实验室检测显示，与正常氯血症（134.9 mmol/L）和高氯血症患者（138.8 mmol/L；p<0.001）相比，低氯血症队列中的血清钠浓度显著降低。相比之下，估计肾小球滤过率、NT-proBNP水平、血液学指标和肝酶活性在各组间无明显差异。

血液氯对AHF患者院内死亡率的预后价值

以正常氯血症患者为参考组，低氯血症与院内死亡率增加三倍相关（OR 3.1；95% CI 1.2至8.0），而高氯血症对风险无显著影响（OR 1.9；95% CI 0.5至7.1）。在调整年龄、性别、CAD、CHF、LVEF和钠水平后，低氯血症仍是院内死亡的独立预测因素（校正OR 4.9；95% CI 1.3至18.5）。该模型显示良好的校准（Hosmer-Lemeshow拟合优度：χ²₍₈₎ = 7.184，p=0.517）。此外，该预测模型对院内死亡率显示出强大的辨别力，AUC为0.742（95% CI 0.629至0.855）。最后，与正常氯血症和高氯血症个体相比，低氯血症患者的中位住院时间更长（分别为10.9天对比9.4天和8.6天；p=0.02）。

血液氯对AHF患者短期结局的预后价值

在30天随访时，非幸存者更可能是男性，有CHF和CKD等合并症，并表现为低氯血症；他们还表现出较低的LVEF和估计肾小球滤过率（eGFR），以及较高的N末端前脑钠肽（NT-proBNP）水平。

使用具有稳健方差估计的改良泊松回归，低氯血症预测30天全因死亡率（RR 1.9；95% CI 1.1至3.5）。在对人口统计学特征、高血压、糖尿病、CKD、AF、CAD、CHF、CVD、LVEF和钠水平进行多变量调整后，低氯血症仍与死亡率独立相关（校正RR 1.9；95% CI 1.1至3.6）。低钠血症（定义为血钠水平<135 mmol/L）与30天全因死亡率无关（校正RR 1.5；95% CI 0.8至2.8）。同时，其他独立风险因素包括男性（校正RR 1.9；95% CI 1.03至3.4）、CKD（校正RR 3.6；95% CI 1.8至7.3）、脑血管疾病（RR 4.0；95% CI 1.4至11.4）和年龄每增加10年（RR 1.4；95% CI 1.1至1.8）。较高的LVEF是唯一的保护因素（RR 0.03；95% CI 0.002至0.36）。该模型在无步长减半的情况下收敛，未显示数值不稳定性，并表现出可接受的拟合度（Pearson χ² = 199.7，自由度238；χ²/df=0.84），表明轻微欠分散。最后，在多变量调整后，入院血清氯每增加1 mmol/L，与30天全因死亡风险降低5%相关（每单位变化RR 0.95，95% CI 0.91至0.99，p=0.007），表明连续的剂量-反应关系。

在敏感性分析中，IPW调整（基于CVA状态）后观察到的低氯血症与30天全因死亡率之间的显著关联在完全病例分析中持续存在（校正RR 2.00；95% CI 1.09至3.67；p=0.026），与完全病例估计（RR 1.99；95% CI 1.08至3.65；p=0.028）相比仅变化了0.6%。高氯血症与死亡率之间的关联在两种分析中均无显著性。这些结果支持了MAR假设下主要发现的稳健性。

讨论

我们的研究表明，越南AHF入院患者中低氯血症的患病率为19.4%。低氯血症患者不仅表现出较高的院内死亡率，而且住院时间也较长。在进行多变量回归分析后，低氯血症被确定为院内死亡的独立预测因素，校正OR为4.9。此外，低氯血症与30天全因死亡风险增加一倍相关，显示出剂量-反应关系，即氯水平每增加1个单位，死亡风险降低5%。相比之下，在调整氯水平后，低钠血症与短期死亡率无关。在我们的队列中，HFrEF是主要亚型（59.9%），其次是HFmrEF（23.0%）和HFpEF（17.1%），这与最近的越南多中心研究一致，但与西方注册表中HFpEF占住院心力衰竭患者39%至超过50%的情况形成对比。

我们的研究首次报道了越南AHF患者中氯紊乱的患病率。我们发现，近20%的这些患者表现为低氯血症，这与先前报告的患病率在11%至36%之间的研究一致。尽管更年轻，我们研究中的低氯血症患者往往病情更重，CHF病史发生率更高，入院时收缩压和钠水平较低，这与先前发现一致。我们的研究证实，低氯血症是越南人群中院内死亡率和更长住院时间的重要预测因素。值得注意的是，低氯血症与院内死亡风险增加三倍相关，这超过了Testani等人（Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial - BEST trial）在2017年报告的1.3的OR。然而，这一风险增加与埃塞俄比亚类似研究的结果一致，该研究报告了低氯血症患者院内死亡的校正OR为2.8。我们结果与BEST试验之间的差异可能归因于目标人群的不同；BEST试验仅关注CHF患者，而我们的研究包括有和无CHF病史的个体。这种更广泛的纳入可能导致基线死亡率较低，从而导致与低氯血症相关的风险增加更为显著。此外，这些发现可能强调了在评估低氯血症对患者结局影响时考虑区域和人口统计学差异的重要性。

我们的研究进一步证明，低氯血症独立增加了AHF入院患者30天全因死亡的风险，使风险几乎增加一倍。这些发现与先前报告风险增加1.4至1.7倍的研究一致。此外，Stankowski等人最近进行的一项荟萃分析涵盖了15项研究和25,848名患者，报告称低氯血症独立与全因死亡风险增加56%相关（HR 1.6；95% CI 1.4至1.8），随访期为6-67个月。我们的研究将这些证据扩展到先前未被该荟萃分析代表的越南AHF人群的短期结局框架中，尽管直接比较受到随访持续时间和效应测量差异的限制，但各人群间关联方向的一致性加强了血清氯在AHF中的预后作用。此外，尽管钠和氯水平之间的相互作用已被广泛研究，但结果仍有争议。一些研究表明，氯和钠都是AHF患者死亡率增加的独立预测因素，而其他研究则强调了氯的更强影响，表明低氯血症仍是不良结局的预测因素，而低钠血症则失去了预测价值。我们的研究支持后一种假设，因为我们的结果表明，与低钠血症相比，低氯血症对患者结局的影响更为显著。

AHF患者可能通过两种主要机制发展为低氯血症。第一种也是最常见的机制是由于液体潴留和容量超负荷导致的稀释。这种现象是由肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统活动增加以及抗利尿激素分泌增加共同驱动的，这些共同促进水和钠的潴留和增加口渴。第二种机制涉及真正的氯离子耗竭，常见于使用高剂量袢利尿剂的患者，这些利尿剂可通过氯排泄导致盐分丢失，并以碳酸氢盐替代阴离子。利尿剂，特别是袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，阻断亨利袢粗升支和远曲小管中氯的重吸收。当氯水平下降时，这种效应可能被WNK（无赖氨酸）激酶（一种氯感应激酶）加剧，该激酶激活磷化NKCC2以增强钠和氯的重吸收，从而导致利尿剂功效降低（尿量减少），需要更高剂量的利尿剂，可能导致利尿剂抵抗，解释了低氯血症患者的结局较差。最后，值得注意的是，袢利尿剂可能导致氯排泄比正常人高20倍，且比钠排泄高10%-20%，而钠排泄可能仅增加10倍。此外，钠可以通过集合管中的上皮钠通道主动重吸收，而氯只能通过细胞旁路被动吸收，因为电势梯度。这种现象表明，与钠水平相比，氯水平可能成为AHF患者容量超负荷和总体死亡率的更敏感标志物。

作为可靠预测指标的血液氯水平可以整合到风险评分中，以增强AHF患者的预后。Misumi等人将低氯血症和BNP水平纳入"遵循指南-心力衰竭"（GWTG-HF）风险评分，创建了GWTG-BNP-Cl模型，用于预测AHF患者的院内死亡率。该模型显示良好潜力，AUC为0.763，净重新分类改进为0.491，优于先前的GWTG-HF模型。未来研究需要验证和完善这一风险评分或开发类似的评分。此外，了解氯水平的预测价值为测试和部署未来策略开辟了机会，包括使用乙酰唑胺、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和高渗盐水溶液等药物。这些干预措施可以提高成功去充血的机会，减少住院时间，并可能改善AHF患者的死亡率，特别是那些经历利尿剂抵抗的患者。

局限性和优势

在解释我们的发现时，必须考虑几个局限性。首先，作为一项在8个月期间进行的单中心研究，样本量适中，这可能限制统计功效和研究结果的可推广性。此外，尽管我们努力保持联系，但相当一部分患者——高达三分之一——失访，包括家属拒绝提供生存信息的情况，如果死亡患者家属拒绝提供信息更为常见，则可能引入系统性偏差。为解决此问题，我们评估了缺失机制，发现LFTU主要与CVA病史相关，支持MAR假设而非纯粹随机缺失。使用IPW进行的敏感性分析显示结果与完全病例分析一致，支持了MAR假设下主要发现的稳健性。第二，缺乏关于出院后确切死亡时间的具体信息，使我们无法进行生存分析或估计HR。因此，研究仅限于固定时间点的二元结局，使用具有稳健方差估计的改良泊松回归作为最合适的替代方法，直接估计相对风险，同时避免事件率超过10%时OR的高估。第三，30天内的再入院未包含在我们的数据集中，因为随访电话访谈旨在仅确定生存状态，患者可能已入院到该地区其他医院。尽管我们试图从患者及其家属处收集此信息，但回忆偏差使可靠确定变得不可能，无法评估其对出院后死亡率的潜在混杂效应。最后，未系统收集利尿剂类型、剂量和持续时间的数据，无法在多变量模型中调整利尿剂暴露，也无法按利尿剂类别进行敏感性分析，这可能是未测量混杂的潜在来源。此外，一些变量无法进行完整分析：仅90%的患者有体重指数数据，限制了我们全面评估身体成分对死亡率结局的贡献能力；血清氯仅在入院时测量，无法评估住院期间氯状态的动态变化——如低氯血症的解决或进展——先前研究表明这些变化具有独立的预后意义。最后，作为一项在越南南部三级医院进行的单中心研究，我们的发现可能无法完全推广到其他越南地区或更广泛的东南亚人群，这些人群具有不同的患者特征和医疗基础设施。在这些发现能够指导常规临床实践之前，需要在独立队列中进行外部验证。尽管存在这些局限性，我们的研究提供了几个显著优势。它是越南首个研究氯紊乱患病率并报告其对AHF患者院内和短期死亡率预测价值的研究。此外，我们前瞻性招募和随访方法提供了比回顾性入组方法更可靠的氯紊乱与患者结局关联估计。