改善肾功能障碍患者急性心肌梗死肌钙蛋白检测的诊断性能 - 心脑血管

摘要

背景血清肌钙蛋白检测是急性心肌梗死(AMI)诊断的基石。主要挑战在于如何解读肾功能障碍患者首次升高的肌钙蛋白值。本研究旨在：(1)评估估算肾小球滤过率(eGFR)与首次肌钙蛋白值之间的关系；(2)分析不同肌钙蛋白检测方法对诊断AMI的性能；(3)推导可用于临床的eGFR特异性阈值。

方法我们分析了按eGFR和AMI分层的肌钙蛋白值分布。使用C统计量分析诊断性能。针对不同阈值计算了检测率、假阳性率和阳性预测值。

结果本研究纳入2010年至2017年间英国伦敦四家三级急性护理医院的221,175名患者，中位年龄65岁（IQR 49-79岁）。20.6%的患者eGFR<60 mL/min/1.73 m²，6.4%的患者被诊断为AMI。在无AMI患者中，我们观察到eGFR与肌钙蛋白之间存在逆对数线性关系。AMI的诊断性能在eGFR>90的患者中最佳（C统计量0.93），在eGFR<15的患者中最差（C统计量0.81）。对于高敏肌钙蛋白T，使用常规阈值14 ng/L时，eGFR在15-60 mL/min/1.73 m²患者中的假阳性率范围为68-93%。将假阳性率限制在15%可得到eGFR特异性阈值73、112和184 ng/L，在eGFR分别为45-60、30-45或15-30 mL/min/1.73 m²的患者中，检测率分别为73%、70%和68%。

结论未调整的肌钙蛋白阈值对AMI的诊断性能随肾功能恶化而下降。我们建议考虑使用eGFR特异性阈值，以支持对肾功能障碍疑似AMI患者进行更有效的分诊和早期管理。

试验注册号 NCT03507309

介绍

慢性肾病(CKD)患者心血管疾病和冠心病风险增加。肌钙蛋白作为生物标志物，是急性心肌梗死(AMI)通用定义的一部分。尽管AMI风险随肾功能恶化而增加，但在这些患者中诊断AMI变得复杂，因为肾功能清除肌钙蛋白受损，导致血液中肌钙蛋白慢性升高，引入临床不确定性。

先前关于CKD患者和疑似AMI中肌钙蛋白水平的系统综述使用了较旧的肌钙蛋白检测方法、样本量小且结局裁定方法不一致，限制了其结论。在多中心随机对照试验环境中，按肾功能分层的肌钙蛋白检测性能因样本量有限而受限。目前指南和共识文件指出，通过系列测量和评估"变化量"(delta)来抵消基线肌钙蛋白值较高的价值。然而，并非总是可行进行系列测量，初始决策通常需要快速分诊，并确定是否需要入院、监测或对肾功能障碍患者进行重复测量。这一挑战日益增长，因为更多患者患有CKD且冠心病风险增加。

在本研究中，我们使用了来自参与国家卫生研究院健康信息学协作(NIHR Health Informatics Collaborative)的英国医院的常规记录国家卫生服务(NHS)临床数据。我们纳入了2010年至2017年间所有因任何临床原因完成肌钙蛋白检测且有肾功能测量值和编码结局诊断的入院患者。我们旨在描述：(1)根据估算肾小球滤过率(eGFR)，有和无AMI诊断的患者中肌钙蛋白水平的分布；(2)评估不同肌钙蛋白检测方法在肾功能障碍中对AMI的检测性能；(3)推导用于AMI诊断的调整后和eGFR特异性阈值。

方法

研究人群

数据来自四家合作医院（帝国理工学院医疗信托、伦敦大学学院医院NHS基金会信托、牛津大学医院信托和盖伊和圣托马斯医院信托），这些均为设有急诊科的三级中心。我们将目标队列定义为在2010年至2017年研究期间（伦敦大学学院医院为2008-2017年）因任何原因进行肌钙蛋白测量且72小时内有血清肌酐值的患者。仅首次有肌钙蛋白测量的住院护理 episode 有资格纳入。

研究参数

AMI的定义基于患者出院后临床编码人员分配的诊断代码。诊断使用国际疾病分类第10版(ICD-10)代码编码。AMI包括非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)和后续心肌梗死(MI)。无出院诊断的入院患者被排除。未入院患者被归类为无AMI。心血管和临床合并症的数据来源于编码的出院诊断，仅在入院患者中可用。肾功能通过使用2021年修订的慢性肾病流行病学协作(CKD-EPI)方程确定的eGFR来确定。根据KDIGO标准，患者按就诊时的eGFR（mL/min/1.73 m²）分层（≤15、15-30、30-45、45-60、60-90、>90）。eGFR<3或>150的患者被排除。为估计急性肾损伤(AKI)的百分比，我们计算了基线肌酐与纳入前一年至7天内或纳入后90天至1年内测量的实验室值相比的变化。AKI根据KDIGO标准定义为相对增加>50%或绝对增加>26.5 μmol/L。有关实验室方法和如何从电子健康记录中收集随后汇集肌钙蛋白数据的详细信息先前已有报道。所有肌钙蛋白值均按临床指示测量，包含检测方法的概述见表1。为汇集不同肌钙蛋白检测方法的测量结果，肌钙蛋白值还表示为相对于制造商指定的正常上限(ULN)的比率，遵循先前发表的方法。对于高敏肌钙蛋白I(hs-TnI)，所有分析均按性别分层进行，因为推荐性别特异性ULN；而对于高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)，由于制造商提供相同ULN，分析中合并了两性。如果患者在24小时内有两次肌钙蛋白测量，则分析系列肌钙蛋白值。

统计分析

对有和无最终AMI诊断的患者的基线特征（包括年龄、性别、种族和心血管危险因素）进行了描述性分析，并在组间进行比较。通过直方图视觉检查评估连续变量的正态性；鉴于年龄和eGFR的非正态分布，使用Wilcoxon秩和检验比较组间差异，而分类变量使用χ²检验进行比较。

通过确定无AMI和有AMI患者每个eGFR分层中第1、10、25、50、75、90和99百分位的肌钙蛋白值，分析了首次肌钙蛋白值与eGFR之间的关系。通过描绘对数转换肌钙蛋白值分布的密度曲线来可视化结果。使用受试者工作特征曲线(ROC)和相应C统计量，按eGFR分层评估首次肌钙蛋白值对AMI最终诊断的诊断性能。使用标准化肌钙蛋白值对完整队列和每个检测方法进行分析。进行了敏感性分析，通过在STEMI患者中（AMI诊断更为确定）或排除所有STEMI病例后对其他类型MI（NSTEMI或后续MI）分别检查检测性能。对于高敏肌钙蛋白检测，数据随机分为80%推导集和20%验证集。我们计算了制造商指定的常规检测阈值在推导子集中的敏感性（检测率）、特异性（1-假阳性率）和阳性预测值。然后，我们寻求推导eGFR特异性临界点：(1)使用无AMI患者中肌钙蛋白的中位值；(2)保持与eGFR>90患者使用常规阈值时相同的假阳性率（或特异性）。我们首先在80%推导集中推导临界值并评估检测性能。然后在20%验证集中验证调整后的临界值。作为比较，我们对当代检测使用完整数据集进行了相同分析。还对根据肾功能和MI诊断的首次和第二次肌钙蛋白之间的绝对差异进行了描述性分析。所有分析均使用R V.4.0.0进行。

患者和公众参与

本研究使用现有的常规护理数据，不包括特定患者作为研究参与者。没有患者或公众参与本研究的设计、实施和报告结果。

结果

研究人群

图1显示235,610名患者在研究期间进行了肌钙蛋白测量。排除无诊断数据和血清肌酐缺失或在肌钙蛋白值前>72小时评估的记录后，221,175名患者被纳入最终数据集。在最终数据集中，患者中位年龄为65岁（IQR 49-79），55%为男性，74%为高加索人。中位eGFR为87.8 mL/min/1.73 m²，21.6%的患者eGFR<60 mL/min/1.73 m²（表2）。25.4%的入院患者eGFR<60 mL/min/1.73 m²，尽管只有4.9%的入院患者有ICD-10诊断代码为CKD。88,603名（39.5%）患者在索引入院前12个月或之后有肌酐数据。在这些患者中，AKI的百分比为11.6%。41.7%的所有患者使用了高敏肌钙蛋白检测（表1）。10,398名（4.7%）患者有AMI出院诊断。

肌钙蛋白值与肾功能的分布

图2显示了有和无AMI患者根据eGFR分层的hs-TnT和hs-TnI值分布。在无AMI患者中，我们观察到肌钙蛋白与eGFR之间存在逆对数线性关系：hs-TnT和TnI的中位值在较高与较低eGFR（>90与<15 mL/min/1.73 m²）患者中更高（分别为4对81 ng/L和2对35 ng/L）。在AMI患者中，肌钙蛋白与eGFR之间没有一致的关系，中位值在不同eGFR分层中在292-755 ng/L和295-919 ng/L之间（hs-TnT和hs-TnI）。在有和无MI的患者中，肌钙蛋白高于hs-TnT和hs-TnI常规阈值的比例从eGFR>90 mL/min/1.73 m²患者的18%和11%增加到eGFR<15 mL/min/1.73 m²患者的97%和65%。在使用非高敏肌钙蛋白检测的患者中，仅在eGFR<30 mL/min/1.73 m²患者或肌钙蛋白值第75百分位及以上的患者中观察到肌钙蛋白与eGFR之间的逆关系。使用当代检测的肌钙蛋白值分布见在线补充表2B。

诊断性能

在完整队列的ROC分析中，肌钙蛋白测量诊断AMI的整体C统计量为0.90。在eGFR>90 mL/min/1.73 m²的患者中，C统计量为0.93，在eGFR 15-60 mL/min/1.73 m²的患者中范围为0.84至0.89，在eGFR<15 mL/min/1.73 m²的患者中为0.81（图3和表3）。高敏检测的检测性能更好（C统计量0.91），而当代检测的C统计量为0.70-0.90（在线补充表3）。检测性能与eGFR之间的关系在所有检测方法中一致（在线补充图2）。在使用STEMI作为AMI更确定的出院诊断的额外分析中，我们观察到类似的整体C统计量0.91，尽管检测性能受eGFR下降影响较小，eGFR<15时C统计量为0.87，而eGFR>90 mL/min/1.73 m²时为0.93。排除STEMI患者后的检测性能略低（整体C统计量0.89），eGFR分层中的模式类似（在线补充表4和在线补充图3）。

改善诊断性能的策略

随着肾功能恶化的检测性能下降，通过评估AMI诊断的假阳性率和检测率进一步说明。表4显示了使用常规和新的eGFR调整阈值进行首次hs-TnT测量对AMI诊断的这些检测性能指标。对于hs-TnT，eGFR在15-60 mL/min/1.73 m²的患者中使用常规阈值14 ng/L，获得了94-100%的高检测率，但假阳性率高达68-93%，而eGFR>90 mL/min/1.73 m²的患者仅为15%。使用eGFR为45-60、30-45和15-30 mL/min/1.73 m²且无MI患者的中位高敏肌钙蛋白T值分别为22、34或55 ng/L，将假阳性率降至约50%，同时检测率保持在89%至93%之间。然后，我们手动调整临界阈值，以匹配eGFR>90 mL/min/1.73 m²参考组的假阳性率，同时考虑不同肾功能分层。为保持15%的相同低假阳性率（对应特异性为0.85），在eGFR分别为45-60、30-45或15-30 mL/min/1.73 m²的患者中需要更高的hs-TnT临界值，分别为73、112和184 ng/L，并给出相应的检测率为73%、70%和68%。这些新临界点使所有患者中hs-TnT检测的整体阳性预测值(PPV)从0.11提高到0.19。在验证子集中，应用这些调整后的临界值导致PPV从0.10增加到0.18（见在线补充表5）。

我们观察到hs-TnI的类似模式；然而，整体检测率略低于hs-TnT（男性81%和女性91%对合并93%），女性假阳性率更高（男性15%和女性20%对比33%）。使用调整后的临界值以达到相同的假阳性率（hs-TnI为8%）将男性的PPV从0.30提高到0.42，女性从0.15提高到0.27，验证子集中结果类似（表5）。使用不同临界值的当代肌钙蛋白检测的敏感性和特异性见在线补充表6。

重复肌钙蛋白测量

在58,445名（26.3%）患者的子集中，24小时内可获得第二次肌钙蛋白测量，其中44%使用了高敏检测。在此子集中，出院诊断为AMI的患病率更高（12.0%对4.68%）。在有和无AMI的患者中，肌钙蛋白绝对变化（delta）的分布在eGFR分层中相似（图4）。中位变化和其他百分位的概述见在线补充表7和8。

讨论

据我们所知，我们提供了迄今为止最大的观察性研究，研究了未经选择的住院患者中首次肌钙蛋白值与AMI最终诊断之间的关系。我们的关键发现是，在无AMI的患者中，肌钙蛋白与肾功能恶化之间存在逆近似指数关系，当使用常规临界值时，这与检测性能的严重下降相关，增加了假阳性诊断。然而，通过固定假阳性率以匹配肾功能正常个体中发现的水平，可以按eGFR分层建立更高的肌钙蛋白临界值，从而提高检测性能。我们提出eGFR特异性临界点，可用于支持对仅有一个肌钙蛋白值可用的肾功能障碍疑似AMI患者的初始分诊和临床风险评估。

多项观察性研究检查了肌钙蛋白值与肾功能障碍之间的关系，包括对CKD患者的常规监测以及门诊和住院临床接触。先前还分析了UK国家MI审计数据（2003-2013年）中CKD与急性冠脉综合征(ACS)患者峰值肌钙蛋白水平之间的关系。在330,367名患者中，CKD患者的调整峰值cTn水平高42%；然而，该队列仅包括确诊ACS的患者，且>95%的肌钙蛋白值未使用高敏肌钙蛋白检测测量。我们的发现与在未经选择的人群中肌钙蛋白值与肾功能障碍之间的逆关系一致，更接近反映真实世界临床实践。

高敏肌钙蛋白在疑似急性冠脉综合征患者中的评估(High-STEACS)试验是评估未分化患者人群中高敏肌钙蛋白检测的最大试验。肾功能障碍（eGFR<60 mL/min/1.73 m²）患者的比例总体低于我们在研究中观察到的比例，且人群主要为高加索人（93%）。在预先指定的次要分析中，肾功能障碍与肌钙蛋白测量值高于第99百分位的比例增加三倍相关，同时主要结局发生率增加（HR 1.53，95% CI 1.31至1.78）。我们将这些结果扩展到包括eGFR阈值的完整范围，并在更具概括性和未经选择的人群中使用更多肾功能障碍患者。

为解决临床挑战，我们试图为临床医生确定肌钙蛋白检测的最佳阈值，以便在解读任何给定eGFR值的首次升高肌钙蛋白时使用。虽然类似研究已检查肾功能障碍中调整后的阈值，但这些研究因仅包含一种肌钙蛋白检测或样本量较小而受限。我们的研究拥有用于此类分析的患者数量最多，并包括传统和高敏肌钙蛋白检测。对于所有检测方法，我们的分析表明，在肾功能障碍患者中需要显著更高的绝对肌钙蛋白值，才能使用单一肌钙蛋白达到与AMI诊断相同的假阳性率。重要的是，在24小时内有重复肌钙蛋白值的患者中，我们发现肌钙蛋白变化值不依赖于肾功能或肌钙蛋白检测，对有或无MI的患者都适用。这证实了绝对delta肌钙蛋白值是独立于肾功能的鉴别特征，与其它研究和最近的欧洲心脏病学会(ESC)指南一致。在此背景下，eGFR特异性阈值可能在解读初始肌钙蛋白值、指导鉴别诊断或风险评估以及支持分诊决策方面发挥互补作用，同时等待重复肌钙蛋白值以确定诊断和患者处置（在线补充图4）。这些应被解释为支持非计划性住院早期决策的真实世界阈值，而不是用于诊断动脉粥样硬化血栓事件（1型MI）的完全裁定的生物临界值。

局限性

本研究的主要局限性是它是回顾性观察性分析，我们无法独立裁定MI诊断。然而，在仅使用STEMI患者的敏感性分析中，STEMI诊断确定性高且独立于肌钙蛋白值，整体检测性能非常相似，为结果提供了一定程度的信心。同样，在主要包含NSTEMI患者的敏感性分析中，我们发现C统计量略低，但与eGFR的关系类似。尽管如此，我们承认使用编码数据集的局限性。例如，由氧气供需不匹配引起的2型MI在数据集中没有特定的ICD-10代码，也没有对自由文本、影像学或其他相关数据进行病例记录审查，以确定肌钙蛋白测量的原因或裁定临床结局。因此，一些被归类为AMI的病例可能包括2型MI患者，这在肾功能障碍患者中尤其相关，误分类可能影响推导的eGFR特异性阈值。提出的阈值基于真实世界编码诊断，旨在支持分诊和早期风险评估，而不是1型MI的确定性生物临界值。

另一个局限性是具有多个肌钙蛋白和肌酐值的入院数量相对较少。这限制了进行系列分析或肌酐和肌钙蛋白值的时间敏感分析的能力，我们队列中AKI与已确定CKD的比例是基于整个队列的子集的近似值。然而，AKI的总体比例（11.6%）很小，本分析中使用的就诊时eGFR与临床实践中常用的门诊肌酐测量值不可用时的决策相符。重要的是，提出的临界值基于就诊eGFR，不应被解释为稳定CKD的特异性阈值。在常规急性护理中，就诊时观察到的肾功能下降可能反映背景CKD、AKI或两者兼有，因此提出的阈值适用于这种未经选择的真实世界设置。此外，提出的临界值应在eGFR<15亚组中特别谨慎应用，在该组中阳性病例的绝对数量相对较少（高敏亚组中91例，总体281例），降低了诊断性能并增加了异质性。在该组中，系列肌钙蛋白和临床背景应优先于单一阈值方法。对于delta肌钙蛋白，我们包括了所有在24小时内测量的肌钙蛋白，但测量的确切时间不可用。最后，我们没有检查药物使用和不适当双重抗血小板治疗的潜在危害，或包括侵入性管理在内的额外下游决策，最近的试验数据显示在有缺血和CKD的患者中结果不确定。

临床意义和在常规临床实践中的应用

我们观察到，在超过四分之一的来医院就诊且测量肌钙蛋白的患者中，存在显著的肾功能障碍（eGFR<60 mL/min/1.73 m²），突显了这一临床问题的负担。由于测量肌钙蛋白的基础可能各不相同，包括常规胸痛医嘱集而不考虑先验可能性，对大多数执业临床医生而言，"这个肌钙蛋白值对我患者的含义是什么？"的咨询是一个常见的临床场景，代表了本研究队列。当MI不典型呈现时，诊断挑战在肾功能障碍存在时增加。尽管最近来自美国两个中心的数据强调了在第二次肌钙蛋白中基于肾功能包括调整后的delta的可能作用，我们认为最大的临床挑战是在处理单个肌钙蛋白值的解释时，而调整到delta的潜在额外益处可能会被其他参数如动态心电图变化或临床体征和症状所稀释。

此外，对最近专业指南和基于1小时肌钙蛋白的排除算法的依从性显示出混合结果，对肾功能障碍患者比例的报告不佳，且无法安全排除已知冠状动脉疾病患者的30天心脏死亡或MI。因此，使用调整后的eGFR阈值用于初始肌钙蛋白值可能作为临床医生在等待第二次肌钙蛋白或额外临床信息可用之前，对肾功能障碍患者进行安全分诊和患者处置的有用辅助工具，以进行正式诊断。这两种方法在急性护理环境中应被视为互补。在临床采用提出的eGFR特异性临界点之前，需要在外部队列中进行进一步验证。

结论

在迄今为止最大规模的真实世界研究中，研究了急性测量肌钙蛋白的未经选择的患者，我们证明超过一半的患者存在一定程度的肾功能障碍，并确认肌钙蛋白与eGFR之间的逆相关关系。随着eGFR下降，检测性能稳步下降，但重要的是，我们观察到通过使用eGFR特异性临界点可以优化性能。我们建议这些额外的临界点可用于肾功能障碍患者的初步评估，指导分诊和急性护理决策，同时等待系列肌钙蛋白进行更明确的诊断，或在单个升高肌钙蛋白值解释存在临床不确定性时使用。