新奥尔良 — 对免疫球蛋白A肾病(IgAN)病理生理学的新认识以及两阶段审批途径，已导致近期治疗该疾病的新型疗法数量大幅增加。
俄亥俄州立大学肾脏病学部主任Brad H. Rovin博士告诉Medscape医学新闻："IgA肾病并非微不足道的疾病。在大量患者中，它会发展至肾功能衰竭。现在我们有了可以减缓或阻止这种进展的药物，而这只是第一波疗法——还有几种创新且令人兴奋的疗法正在研发中，将在未来几个月进入临床试验。"
Rovin表示："这真正使IgA肾病成为我认为最热门的治疗领域之一。它使我们现在开始思考精准医学，因为我们有这么多药物可以尝试，找出对个别患者最佳的组合。"Rovin在2026年美国肾脏基金会(NKF)春季临床会议上展示了3期APPLAUSE-IgAN研究的2年数据。
Rovin的研究只是会议上关于IgAN的众多报告之一，包括五个由行业赞助的疾病专题研讨会，以及关于几种针对IgAN发病机制的单一药物的口头和海报形式的新研究数据。
加速批准框架
IgAN是一种自身免疫性疾病，其特征是通过活检诊断的肾小球中免疫复合物的沉积。它是全球最常见的原发性肾小球肾炎，发病率为每10万人中至少2.5例。尽管常规使用肾素-血管紧张素醛固酮抑制剂和皮质类固醇，但高达一半的患者在发病后10-20年内会进展至肾功能衰竭。
尽管最近的建议也建议使用SGLT2抑制剂作为附加治疗来管理现有IgAN引起的肾单位损失的后果，但更新的疗法针对的是疾病过程本身的发病机制中的各种步骤。
2019年，美国肾脏病学会和FDA制定了一项加速批准IgAN治疗的框架，该框架基于替代终点——蛋白尿的减少，即9个月时评估的尿蛋白与肌酐比值。随后的完全批准基于2年时测量的肾功能长期改善，即估算肾小球滤过率(eGFR)。
首个获得加速批准的药物是缓释布地奈德胶囊(Tarpeyo，Calliditas Therapeutics)，于2023年12月获得完全批准。另一种口服药物sparsentan(Filspari，Travere Therapeutics)于2024年9月获得完全批准，成为首个非免疫抑制性IgAN治疗药物。
另外三种药物已获得加速批准：口服补体抑制剂iptacopan(Fabhalta，Novartis)，于2024年8月获批；口服atrasentan(Vanrafia，Novartis)，于2025年4月获批；以及注射用单克隆抗体sibeprenlimab-szsi(Voyxact，Otsuka)，于2025年11月获批。
该领域发展如此迅速，以至于2025年发布的最新肾脏病：改善全球结局(KDIGO)修订版IgAN指南已经过时。2026年3月，Rovin及其同事发表了一篇评论，将这三种新药物纳入KDIGO出版物中概述的治疗策略。
四击假说
除布地奈德外，其他每种药物都针对过去几年从全基因组关联研究和实验模型中得出的现在被接受的IgAN发展的"四击"或"多击"假说中的特定点：
- 半乳糖缺陷型IgA1过度产生
- 产生针对半乳糖缺陷型IgA1的抗糖链自身抗体
- 由结合半乳糖缺陷型IgA1和补体C3的IgG自身抗体组成的循环免疫复合物形成
- 半乳糖缺陷型IgA1-抗糖链免疫复合物在肾小球系膜细胞上的沉积，激活炎症并导致肾小球损伤
最近，B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)已被确定为半乳糖缺陷型IgA1及其相应自身抗体产生的关键介质。BAFF和APRIL水平升高与IgAN患者的疾病严重程度相关，它们的抑制现在被视为一个治疗药物靶点。
Iptacopan的确认数据
Rovin展示了APPLAUSE-IgAN的确认性2年eGFR数据，该研究纳入518名成人，随机分配至每日两次口服iptacopan 200 mg或安慰剂。9个月的结果(n=477)显示，与安慰剂相比，24小时尿蛋白与肌酐比值显著降低38.3%，安全性良好。FDA的加速批准基于这些初步结果。
在24个月时，iptacopan组的年化总eGFR下降速度比安慰剂组慢3.02 ml/min/1.73m²/年，差异显著(调整后P<0.001)。复合肾脏衰竭终点事件在iptacopan组发生率为21.4%，而在安慰剂组为33.5%(风险比0.57；调整后P=0.003)。
Rovin报告称，不良事件或因不良事件而停药方面无显著差异，且无死亡发生。
VISIONARY的中期分析
阿拉巴马大学伯明翰分校肾脏病学部医学教授Dana V. Rizk博士展示了3期VISIONARY随机试验的预先指定的中期事后分析结果，该试验研究每月一次皮下注射sibeprenlimab，这是一种选择性阻断APRIL的人源化IgG2单克隆抗体。先前的中期分析显示，9个月时尿蛋白与肌酐比值较安慰剂降低51.2%。
VISIONARY的这项新分析考察了在320名研究参与者中，不同蛋白尿阈值下sibeprenlimab与安慰剂的治疗反应。9个月时，25.5%接受sibeprenlimab治疗的患者达到了KDIGO推荐的目标，即每日尿总蛋白<0.5克，而安慰剂组仅为6.2%。12个月时，这些比例分别为34.3%和12.7%。需要治疗的人数(NNT)为6，到第12个月降至5。
大约一半接受sibeprenlimab治疗的患者在第9个月时尿蛋白肌酐比值降低50%或更多，而安慰剂组则不到10%。在第12个月，sibeprenlimab的这一应答率增加了约10%。Rizk报告称，两个时间点的NNT均为3。
她说："低NNT值和在所有蛋白尿阈值下的一致获益强化了sibeprenlimab在IgA肾病中的临床意义疗效。"
哪种药物适用于哪些患者，以及使用顺序如何？
作为多个IgAN药物试验的研究者，Rizk告诉Medscape医学新闻，这些新药物将如何在临床上使用的确切方式仍有待确定。
她说："所有药物似乎都能充分降低蛋白尿，对于某些药物，我们已经看到了它们的eGFR保护结果，这很重要。我们需要仍在进行中的其他试验的结果，因为归根结底，最终目标是保护肾功能。"
Rizk解释说，下一步将是弄清楚从哪里开始，药物是否可以联合使用，或者某些治疗序列是否会使某些患者受益。"科学尚未达到这一点，"她指出，并补充说"还有可及性的现实问题，即患者的保险允许他们使用什么。"
她还指出，按照KDIGO目前的建议更早地诊断患者，可能会使针对发病机制早期点的治疗方法更有效。
她说："我们过去要等到患者尿蛋白达到1克才会进行活检。现在指南建议为500毫克。因此，如果我们提高筛查意识，检查尿液以检测蛋白尿和血尿，我们将开始在患者疾病早期捕获他们，此时他们还没有明显的疤痕组织。然后，针对疾病免疫学方面的药物应该发挥重要作用，而不是等到某人已经有很多纤维化并且已经失去大量肾功能时才干预。"她告诉Medscape。
严重程度和副作用特征
当被要求发表评论时，NKF首席医疗官Joseph A. Vassalotti博士表示，影响因素可能包括IgAN严重程度——通过牛津分类MEST评分评估——以及副作用特征。他指出，sparsentan和iptacopan都有FDA要求的风险评估和缓解策略标签，前者用于肝功能监测，后者用于所有补体抑制剂使用相关的严重包膜细菌感染风险增加。
Vassalotti说："我认为其中一些会考虑副作用特征。布地奈德有类固醇副作用，可能有些患者无法耐受。有些可能是个人偏好。我认为与患者讨论他们在监测方面愿意做什么是合理的。"
事实上，Rizk补充说，有些患者可能不想注射，而其他人可能更喜欢每月一次的注射，而不是每日或每日两次的药片。因此，"还必须考虑一些患者因素。"
Rovin从GSK获得了资助/研究支持、差旅报销和教育活动费用，并从GSK、Roche/Genentech、Bristol Myers Squibb、Artiva、Kyverna、AstraZeneca、Novartis、Biogen和Alexion获得咨询费。Rizk从Travere Therapeutics、Calliditas Therapeutics、Otsuka Pharmaceutical、Vertex Pharmaceuticals、Vera Therapeutics、LaRoch、Novartis、Sanofi、Dimerix、Takeda、Emerald Clinical、BioCryst、Chugai、Timberlyne Therapeutics、Jade Biosciences、Climb Bio、Argenx和Alpine Immune Science获得了研究支持、咨询费和/或酬金。她在Reliant Glycosciences拥有所有权。Vassalotti是NKF的员工，没有其他披露。
Miriam E. Tucker是华盛顿特区地区的自由记者。她是Medscape的定期撰稿人，其他作品出现在《华盛顿邮报》、NPR的Shots博客和Diatribe上。她在X(前Twitter)上的用户名是@MiriamETucker，在BlueSky上的用户名是@miriametucker.bsky.social
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